ESMO TAT丨PARP7和TGFβ1是免疫治疗的潜在靶点？令人鼓舞的研究结果发布!
2023年ESMO靶向抗癌疗法大会（ESMO TAT Congress）于3月6-8日在法国巴黎举行，2023年ESMO TAT大会展示了PARP7抑制剂RBN-2397和IgG4单克隆抗体SRK-181的安全性和生物标志物的研究结果。对于随着时间推移对免疫疗法无应答或产生耐药的患者，这两项I期试验揭示了可能的新治疗方法。
第一项研究报告了首创新药PARP7抑制剂RBN-2397的治疗结果（摘要号27O）[1]，RBN-2397对I型干扰素信号传导和适应性免疫应答可产生有益作用。这项研究在剂量递增阶段纳入晚期实体瘤患者，在剂量扩展阶段纳入肺鳞状细胞癌（SCC）、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）和激素受体阳性乳腺癌3个患者队列。
在扩展队列中接受推荐II期剂量的既往接受过大量治疗的患者中，RBN-2397治疗使5例（共19例）晚期肺鳞状细胞癌患者和2例（共11例）激素受体阳性乳腺癌患者达到3+个月疾病稳定（SD）。在头颈部鳞状细胞癌扩展队列中，1例（共14例）患者获得12+个月的部分缓解（PR）, 4例（共14例）获得4+个月的SD。
图1. PARP7抑制剂RBN-2397在多种肿瘤类型中的初步抗肿瘤活性（2023年ESMO TAT大会，摘要号27O）
在剂量递增和扩展阶段的全部103例患者中，治疗相关不良事件（TRAEs）包括味觉障碍（37.9%）、疲劳（20.4%）、恶心（17.5%）和食欲下降（13.6%），3-4级不良事件包括天冬氨酸转氨酶升高（4.9%）、丙氨酸转氨酶升高（3.9%）和贫血（2.9%）。
基线活检显示，与基质细胞相比，PARP7在肿瘤细胞中的表达始终较高。
在治疗中的活检中，有证据表明，在不同类型肿瘤的大多数患者中，CD8+ T细胞和/或颗粒酶B表达增加，证实了RBN-2397可诱导适应性免疫应答。
RBN-2397联合帕博利珠单抗治疗肺鳞状细胞癌患者的研究正在进行中（NCT05127590）。
“靶向PARP7是一种非常有趣的方法，PARP7已被发现在几种肿瘤类型中表达，”来自瑞士Kantonsspital HFR医院的Alessandra Curioni-Fontecedro教授说。“纳入试验的患者数量合理，使我们能够对RBN-2397的活性有一些很好的了解。RBN-2397作为单药给药似乎耐受性良好，尽管存在这类药物相关的副作用。达到疾病稳定的患者数量相当高，”她指出。“如果能知道更多PARP7肿瘤表达状态的信息，有助于更好地了解关于PARP7表达、PARP7表达程度与患者预后之间的联系”。
正在进行中的DRAGON试验也在本次大会上展示了对SRK-181进行研究的有前景的结果（摘要号1O）[2]。SRK-181是一种IgG4单克隆抗体，可选择性结合潜伏转化生长因子-β1（TGFβ1），而TGFβ1的活化与PD-(L)1抑制剂的原发性耐药相关。DRAGON试验分为A（A1、A2）、B两个阶段，其中A1阶段对SRK-181单药的不同剂量（80-3000 mg q3w或2000mg q2w）的疗效进行了评估；A2在PD-(L)1耐药患者中评估了SRK-181（240-2400 mg q3w）联合免疫治疗的疗效。B阶段则评估了SRK-181（1500 mg q3w或1000 mg q2w）联合免疫治疗用于PD-(L)1耐药的多种晚期实体瘤。
到目前为止，未观察到剂量限制性毒性。
在既往接受过中位数为4线治疗的19例患者中（A1队列），在SRK-181单药治疗剂量递增期间，最常见的TRAE为疲劳（n=3）、食欲下降（n=2）和恶心（n=2）。8例患者病情稳定，3例卵巢癌患者的疾病稳定期为25~42周。
在接受SRK-181联合抗PD-(L)1治疗的15例PD-(L)1耐药患者中（A2队列），最常见的TRAE为斑丘疹（5例）、瘙痒（4例）、皮疹（3例）、腹泻（2例）和类天疱疮（2例）。1例抗PD-1治疗耐药的肾透明细胞癌（ccRCC）患者在参加研究30周后，确认为部分缓解（PR）。9例患者达到病情稳定，5例SD时间较长（>~16周）。
在一个PD-(L)1耐药肿瘤患者的持续扩展队列中，在接受SRK-181联合抗PD-(L)1治疗的ccRCC患者中观察到2例经证实的PRs。
研究证实SRK-181治疗后可导致循环TGFβ1水平的增加，表明SRK-181与靶点结合，发挥了靶向效应。
" TGFβ阻滞治疗具有强大的临床前理论基础，并已在临床阶段中开展了研究，并产生了不同的结果（EBioMedicine。2022;86:104380），”Curioni-Fontecedro说。然而，尽管这不是一种新方法，但与之前研发的广谱TGFβ抑制剂相比，SRK-181作为选择性抑制剂，不会产生与非选择性TGFβ抑制相关的非临床毒性（Int J Toxicol. 2021; 40:266-241）。事实上，DRAGON试验的安全性数据看起来很有前景。本试验纳入的患者数量非常少，只能被视为初步研究数据。也就是说，SRK-181的疗效的信号是令人鼓舞的，特别是考虑到患者既往接受了大量治疗，”她指出。
这两项研究的结果彰显了“确定新的免疫治疗靶点”的必要性，以增加患者的治疗选择数量。Curioni-Fontecedro总结说：“这些新药的出现，可能有助于针对现有对免疫疗法耐药的患者开发联合治疗，特别是RBN-2397，其免疫调节作用为其与免疫疗法的联合使用提供了理论基础。”
参考文献
1. Yap TA, et al. First-in-class first-in-human phase I trial of RBN-2397 in patients with advanced solid tumors validates PARP7 as a novel anticancer therapeutic target. ESMO Targeted Anticancer Therapies Congress 2023, Abstract 27O
2. Yap TA, et al. Safety, pharmacokinetics, efficacy, and biomarker results of SRK-181 （a latent TGFβ1 inhibitor） from a phase I trial (DRAGON trial). ESMO Targeted Anticancer Therapies Congress 2023, Abstract 1O
