原创 瞳神书院干眼病（Dry Eye Disease, DED）是一种多因素导致的眼表疾病，以泪膜稳态失衡为特征，伴有眼部不适症状，严重时可导致视觉功能障碍。随着全球人口老龄化、电子设备使用普及化以及环境因素恶化，干眼病患病率持续攀升，已成为全球性的公共卫生问题。传统的治疗方法，如人工泪液、抗炎药物和物理疗法，虽能缓解部分症状，但往往治标不治本，无法满足日益增长且多样化的临床需求。在此背景下，全球科研人员、临床医生和生物医药企业正以前所未有的热情投入到创新疗法的研发中。未来几年，干眼与眼表疾病治疗领域的前沿技术和发展趋势可能体现在生物制剂、再生医学（包括干细胞与外泌体疗法）、纳米药物递送系统、基因疗法、新型小分子药物以及先进仪器设备等多个维度的创新进展。干眼病是眼科门诊最常见的疾病之一，其全球患病率估计在5%至50%之间，差异取决于诊断标准、地理位置和研究人群。这一广泛的流行病学分布凸显了其作为重要公共卫生议题的地位。从病理生理学角度看，干眼病的核心机制是“泪膜稳态失衡”，这是一个由“恶性循环”驱动的复杂过程。该循环始于泪液分泌不足（水液缺乏型干眼）或泪液蒸发过强（蒸发过强型干眼），或两者兼有。泪液高渗透压和眼表炎症是这一恶性循环中的两个关键驱动因素，它们相互促进，导致眼表上皮细胞损伤、角膜神经功能异常、杯状细胞丢失和睑板腺功能障碍（MGD），最终加剧泪膜的不稳定，形成闭环，使病情慢性化、复杂化。传统的认知将干眼简单地分为水液缺乏型和蒸发过强型，但最新的研究表明，大多数患者属于混合型，并且其发病机制远比分类更为复杂。免疫系统的异常激活在干眼病的发生发展中扮演着核心角色。眼表作为一个免疫特区，其稳态依赖于免疫细胞与眼表组织细胞之间的精妙调控。在干眼状态下，各种内外源性应激（如干燥环境、长时间近距离用眼、自身免疫性疾病等）会激活眼表的先天性和适应性免疫应答，导致多种促炎细胞因子的释放，这些细胞因子不仅直接损伤眼表组织，还进一步破坏了泪腺和睑板腺的功能，加剧了疾病进程。此外，神经通路在干眼病中的作用也日益受到重视。角膜神经是维持眼表健康和知觉的关键，它们不仅传递触觉、温度和疼痛信号，还通过神经肽的释放调节泪液分泌和上皮愈合。在慢性干眼患者中，持续的炎症和高渗环境会导致角膜神经损伤或敏化，引发神经病理性疼痛，表现为眼部不适症状与临床体征不完全匹配的现象，即所谓的“有症状无体征”或“有体征无症状”，这为诊断和治疗带来了巨大挑战。因此，对干眼病理生理学的理解已从单一的“缺水”模型，演变为一个涉及免疫、神经、内分泌和环境因素相互作用的复杂网络模型。这一认知的深化，直接推动了治疗策略的转变：从简单的泪液补充，转向针对炎症、免疫失调、组织损伤和神经异常等多靶点的综合性、个体化治疗。目前，干眼病的一线治疗方案主要依赖非处方（OTC）的人工泪液，其作用是暂时性地润滑眼表、稀释高渗泪液和补充泪液量。然而，市面上绝大多数人工泪液仅提供姑息性缓解，作用时间短暂，需频繁滴用，且长期使用含防腐剂的产品可能对眼表造成二次伤害。对于中重度干眼患者，仅靠人工泪液远不足以控制病情（ 本人前不久在一知名医院检查眼睛，医生开了两种滴眼液，都是含防腐剂的产品 ）。二线治疗通常包括处方类抗炎药物，其中最具代表性的是局部用环孢素A和利非替格（Lifitegrast）。这些药物的上市是干眼治疗领域的重大进步，标志着治疗范式从“润滑”向“抗炎”的转变。然而，它们的临床应用也面临诸多挑战：首先，起效缓慢，通常需要数周至数月才能观察到显著疗效，这期间患者可能因持续不适而依从性下降。其次，药物的局部刺激性（如烧灼感）是常见的副作用，影响了患者的用药体验。更重要的是，仍有相当一部分患者对这些药物反应不佳，显示出干眼病理机制的异质性。物理治疗是另一大重要支柱，尤其针对MGD这一最常见的干眼病因。热脉动系统强脉冲光（IPL）和睑板腺探通等仪器治疗旨在疏通堵塞的睑板腺，改善脂质分泌，从而稳定泪膜。这些疗法在改善MGD相关体征方面效果显著，但其费用高昂、需要专业人员操作，且疗效的持久性因人而异，常需重复治疗。总结而言，现有治疗体系存在以下关键的未满足临床需求：Ÿ 缺乏快速起效的疗法 ：患者迫切需要能迅速缓解严重不适症状的治疗方案。Ÿ 缺乏长效持久的疗法 ：能够减少用药频率、提高患者依从性并能实现疾病修饰或逆转的疗法是研发的终极目标。Ÿ 缺乏针对特定病理机制的精准靶向药物 ：现有药物作用靶点相对宽泛，需要针对干眼病不同亚型和驱动因素（如神经病理性疼痛、上皮屏障功能障碍、特定炎症通路）开发更精准的疗法。Ÿ 缺乏再生和修复眼表组织的根本性疗法 ：对于因化学烧伤、自身免疫病等导致严重泪腺、睑板腺或角膜干细胞损伤的患者，目前的治疗手段无法从根本上恢复组织功能。这些未满足的需求构成了创新疗法研发的强大驱动力，引领着全球研究进入一个多技术、多靶点、多策略并行发展的新时代。在干眼病核心病理机制——炎症的驱动下，开发比现有药物更高效、更安全的抗炎与免疫调节剂始终是研发的热点。研究正从广泛的免疫抑制转向更具选择性的靶点干预。单克隆抗体（mAbs）以其高度的特异性和亲和力，成为精准医疗的典范。在干眼治疗领域，针对关键促炎细胞因子的单抗药物正在积极开发中。虽然全身性抗TNF-α药物在治疗与系统性疾病（如干燥综合征）相关的重度干眼时显示出一定疗效，但其全身给药带来的副作用限制了其在普通干眼患者中的应用。 因此，开发局部使用的抗TNF-α制剂， 如眼用滴剂或缓释植入物，成为一个有前景的方向。临床前研究表明，局部应用抗TNF-α疗法能有效抑制角膜炎症和新生血管形成。同样，白细胞介素-17也被证实是干眼发病机制中的另一个重要参与者，特别是在促进中性粒细胞浸润和眼表上皮损伤方面。目前，针对干眼症的局部IL-17抑制剂正处于早期临床前探索阶段，其潜力在于能够为特定炎症亚型的干眼患者提供新的治疗选择。2.1.2 调节性T细胞（Treg）与炎症解决方案传统的抗炎策略侧重于“抑制”炎症，而新兴的理念则转向“解决”（Resolution）炎症。炎症解决是一个主动的、由特定介质调控的生物学过程，旨在恢复组织稳态，而非简单地压制免疫反应。调节性T细胞（Treg）是维持免疫耐受、主动抑制过度炎症反应的关键细胞群体。在干眼患者中，眼表Treg细胞的功能或数量可能受损。此外，一些小分子药物，如作用于特定受体的激动剂，也被发现可以诱导Treg细胞分化，展现出治疗自身免疫性干眼的潜力。除了生物大分子，新型小分子药物的开发也在同步进行。目前已有口服JAK抑制剂用于治疗类风湿关节炎等疾病，其局部眼用制剂治疗干眼和其他眼表炎性疾病的临床试验正在进行中，初步数据显示其在改善眼部炎症体征方面具有良好前景。干眼病的慢性炎症最终会导致眼表组织的损伤，包括角膜上皮屏障破坏、杯状细胞丢失和泪腺萎缩。因此，促进组织修复和再生是实现疾病缓解乃至治愈的关键。神经生长因子（NGF）是一种神经营养因子，对神经元的存活、分化和功能维持至关重要。近年来，其在眼表组织修复中的多效性作用被广泛揭示。NGF不仅能促进角膜神经的再生，改善神经营养性角膜病变，还能直接作用于角膜上皮细胞，促进其增殖和迁移，加速上皮愈合。此外，NGF还能调节泪液分泌和减轻炎症。基于这些发现，重组人神经生长因子（rhNGF）滴眼液已获批用于治疗中重度神经营养性角膜炎，这是神经生长因子疗法在眼科领域的里程碑式突破。胸腺素β4（Thymosin Beta 4, Tβ4）是一种天然存在的多功能肽，其在组织修复、抗炎和血管生成中发挥多种作用。胶原蛋白模拟肽是另一类新兴的生物活性分子，它们模拟天然胶原蛋白的结构和功能，能够促进细胞粘附和组织再生。这类肽有望被开发成新型滴眼液或整合到生物材料中，用于修复受损的眼表基底膜，恢复上皮屏障的完整性。再生医学旨在利用细胞、组织工程和生物材料等手段，修复或替换受损的组织和器官，为干眼等慢性退行性疾病的根治带来了希望。干细胞以其自我更新和多向分化潜能，成为再生医学的核心。在眼表疾病治疗中，间充质干细胞（MSCs）的应用研究最为广泛和深入。MSCs可以从骨髓、脂肪、脐带等多种组织中分离获得，其治疗作用主要并非通过分化为目标细胞，而是通过其强大的旁分泌功能实现的。MSCs能够分泌多种细胞因子、生长因子和外泌体，从而发挥多重治疗效应：l 免疫调节 ：MSCs是强效的免疫调节剂，能够抑制T细胞等免疫细胞的过度活化，诱导产生具有免疫抑制功能的Treg细胞，从而有效控制眼表的慢性炎症。这是其治疗自身免疫相关性干眼（如干燥综合征、移植物抗宿主病）的核心机制。l 抗炎作用 ：通过分泌抗炎因子，直接中和炎症环境。l 组织修复与抗纤维化 ：分泌多种神经营养因子和生长因子，促进角膜神经和上皮的再生，并能抑制成纤维细胞的活化，减少角膜瘢痕的形成。l 抗凋亡 ：保护眼表细胞免受高渗和炎症诱导的细胞凋亡。MSCs的给药途径多样，包括局部滴眼、结膜下注射、泪腺内注射甚至全身静脉输注。多项临床前研究和早期临床试验已经证实了MSCs治疗干眼的安全性和初步疗效。例如，局部应用MSCs培养上清液或MSCs滴眼液，能够显著改善患者的眼部症状和体征，如泪液分泌量增加、角膜染色评分降低。对于严重的泪腺功能衰竭，将MSCs直接注射到泪腺中，有望恢复部分泪腺组织的结构和分泌功能。尽管前景广阔，MSCs疗法仍面临挑战，包括细胞来源的标准化、最佳给药方案的确定、长期安全性的考量以及高昂的治疗成本等。3.1.2 诱导多能干细胞（iPSCs）与组织工程对于眼表组织（如泪腺、睑板腺、角膜缘干细胞）严重缺失或功能丧失的患者，仅仅依靠MSCs的旁分泌作用可能不足够。这时，需要利用具有更强分化能力的干细胞来重建组织。诱导多能干细胞（iPSCs）技术允许将患者自身的体细胞（如皮肤细胞）重编程为具有类似胚胎干细胞分化潜能的细胞，从而避免了免疫排斥和伦理争议。利用iPSCs技术，科学家们正在尝试在体外构建功能性的眼表组织。例如，已有多项研究成功将iPSCs诱导分化为泪腺类器官或角膜上皮细胞。这些体外构建的组织或细胞，未来有望通过移植手术，替代受损的泪腺或修复角膜，从根本上恢复其生理功能。尽管这项技术仍处于实验室研究阶段，但它为治愈最严重的眼表疾病描绘了激动人心的蓝图。外泌体（Exosomes）是细胞分泌的直径约30-150纳米的囊泡，其内部含有丰富的蛋白质、核酸（mRNA, microRNA）和脂质等生物活性物质。它们是细胞间通讯的重要媒介，能够将源细胞的生物信息传递给靶细胞。研究发现，MSCs的治疗效果很大程度上是通过其分泌的外泌体介导的。因此，直接使用MSCs来源的外泌体进行治疗，即“无细胞疗法”，成为一个极具吸引力的新方向。相比于直接移植活细胞，外泌体疗法具有诸多优势：l 更高的安全性 ：作为无生命的囊泡，外泌体不存在增殖失控或异位分化的风险，免疫原性也更低。l 易于储存和标准化 ：外泌体可以在冻干后长期保存，便于运输和质量控制，更容易实现产品的标准化和规模化生产。l 更强的组织穿透能力 ：纳米级别的尺寸使其更容易穿透组织屏障，到达靶点。临床前研究表明，局部滴用MSCs外泌体可以有效抑制眼表炎症、促进角膜伤口愈合，其疗效与直接使用MSCs相当。目前，针对干眼的外泌体滴眼液正在进行早期的临床转化研究。眼部给药面临着独特的挑战。眨眼、泪液冲刷和角膜屏障等生理机制使得传统滴眼液的生物利用度极低，通常不足5%。药物在眼表的停留时间短暂，导致需要频繁给药，严重影响患者依从性。纳米药物递送系统为克服这些障碍提供了创新的解决方案。纳米载体，如纳米粒、脂质体、胶束和树状大分子，可以将药物分子包裹其中，形成稳定的制剂。这些纳米载体的表面特性可以被精确设计，例如，将环孢素A装载于阳离子纳米乳中，其眼表渗透性和抗炎效果均优于传统制剂。纳米技术还能实现药物的靶向递送。通过在纳米载体表面修饰特异性的配体（如抗体或多肽），可以使其主动靶向眼表的特定细胞或组织，如发炎的免疫细胞或受损的上皮细胞，从而在病变部位实现药物的富集，提高疗效并降低对正常组织的副作用。基于纳米技术的药物递送不仅仅局限于滴眼液。搭载药物的治疗性隐形眼镜、可溶性微针阵列、结膜囊内缓释植入物等新型剂型正在开发中。对于由特定基因突变引起的遗传性眼表疾病，或旨在长期调控关键致病基因表达的干眼亚型，基因疗法提供了从根本上进行治疗的可能性。传统的基因疗法主要基于病毒载体（如腺相关病毒, AAV）或非病毒载体（如脂质体），将健康的基因拷贝递送至靶细胞，以补偿缺陷基因的功能（基因替代），或者递送小干扰RNA（siRNA）来特异性地沉默某个致病基因的表达（基因沉默）。在干眼领域，可以设想利用基因疗法来增强泪腺细胞分泌水液或黏蛋白的能力，或者抑制关键炎症因子的产生。然而，眼表细胞更新迅速，如何实现长期稳定的基因表达是AAV介导疗法需要解决的关键问题。CRISPR/Cas9等基因编辑技术的出现，为基因疗法带来了革命性的变化。与传统的基因替代不同，基因编辑可以直接在基因组水平上精确地修复致病突变，实现永久性的治疗效果。对于单基因遗传性角膜营养不良等疾病，CRISPR技术展现出巨大的治疗潜力。在干眼病的应用方面，尽管其病因复杂，非单基因遗传，但基因编辑技术仍有其用武之地。基因疗法，特别是基因编辑，仍处于早期发展阶段。其临床转化面临着严峻的挑战，包括脱靶效应的安全性风险、递送效率问题以及复杂的伦理和监管考量。尽管如此，基因疗法无疑是未来眼科精准医疗中最具颠覆性的力量之一。角膜神经末梢上表达有多种瞬时受体电位（TRP）通道，它们是感知温度、化学刺激和机械力的“传感器”。其中，TRPM8通道被认为是主要的冷觉感受器，其激活能够引发清凉感，并反射性地促进基础泪液分泌和眨眼。因此，选择性的TRPM8激动剂被认为是一种有潜力的新型干眼治疗药物。通过模拟“冷刺激”来自然地增加泪液，这种“神经刺激”机制为干眼治疗提供了全新的思路。目前，多个TRPM8激动剂正在进行临床试验，初步结果显示它们能够快速缓解眼部干燥感，并增加泪液分泌，且耐受性良好。这代表了从“替代”泪液到“促进”自身泪液分泌的理念转变。其他一些新兴靶点也展现出潜力。例如，水通道蛋白（Aquaporins）调节剂旨在直接增强泪腺细胞的水分转运能力；黏蛋白（Mucins）分泌促进剂则致力于恢复泪膜黏液层的稳定。仪器治疗在干眼，特别是MGD的管理中扮演着越来越重要的角色。热脉动系统通过同时对眼睑内外进行加热和脉动式按压，高效地融化并排出堵塞的睑酯，已成为MGD治疗的“金标准”之一。而强脉冲光（IPL）疗法则是利用特定波段的光能作用于眼睑周围的皮肤，其作用机制被认为包括封闭异常毛细血管（减少炎症介质渗漏）、杀灭蠕形螨以及通过光热效应融化睑酯。近年来，针对眼科应用的IPL设备和治疗参数不断优化，使其安全性及疗效得到提升。新一代的仪器治疗设备正致力于改善患者体验和扩大适用范围。未来的发展趋势之一是将先进的诊断技术与治疗设备相结合，实现“诊疗一体化”。精准化、数据驱动的治疗模式将是未来仪器治疗发展的重要方向。干眼病的临床试验设计面临着独特的挑战，主要源于其症状的主观性和体征与症状之间的不一致性。美国FDA和欧洲EMA等监管机构通常要求新药在至少一个症状（如眼部干燥评分）和一个体征（如角膜荧光素染色评分或结膜染色评分）上均显示出统计学上的显著改善。 这“双终点”的要求是干眼新药研发失败率较高的原因之一。近年来，临床试验设计也在不断创新，例如采用新的评估指标（如泪膜破裂时间的无创测量、睑板腺功能评估），或针对特定亚型的患者群体进行富集性研究，以提高试验的成功率。截至目前，干眼创新疗法的研发管线异常活跃，呈现出多靶点、多技术路径的特点。l 快速起效成为新趋势 ：以TRPM8激动剂为代表的神经刺激疗法，其快速缓解症状的特性，精准地满足了患者最迫切的需求。l 再生医学前景可期 ：干细胞及其衍生物（如外泌体）疗法在多项早期临床试验中一致地展示了良好的安全性和潜在的疾病修饰能力。其走向商业化仍需克服生产和监管上的障碍。l 给药技术创新是关键 ：纳米递送技术的成功应用证明，通过剂型创新可以显著提升现有药物的临床价值。l 临床试验的挑战依然存在 ：一些备受期待的药物在后期临床试验中遭遇挫折，再次凸显了干眼病临床研究的复杂性。这促使研究者必须更深入地理解疾病的异质性，并开发更客观、更灵敏的生物标志物来指导患者筛选和疗效评估。全球干眼药物和器械市场是一个规模庞大且增长迅速的领域。据多家市场研究机构的报告分析 ，2025年全球干眼市场规模预计已超过60亿美元，并预计在未来5-7年内以约6-8%的复合年增长率（CAGR）持续增长，到2030年有望突破100亿美元大关。l 患病率上升 ：全球人口老龄化进程加速，数字设备的普及导致“视频终端综合征”相关干眼患者数量激增。环境污染、空调的广泛使用等也加剧了干眼的发病。l 诊断率提高 ：随着医生和公众对干眼病认识的加深，以及新型诊断工具的普及，越来越多的患者被明确诊断。l 创新疗法的推出 ：高价创新药物和仪器治疗的上市，不仅为患者提供了新的选择，也显著提升了市场的整体价值。未来几年，随着更多创新疗法的获批，这一趋势将得以延续。l 新兴市场的崛起 ：以中国为代表的亚太地区，由于庞大的人口基数和快速增长的医疗健康支出，正成为全球干眼市场最具潜力的增长引擎。图1：全球干眼市场规模预测（图片来源于网络，仅供参考）l X轴 : 年份 ，Y轴 : 市场规模 (十亿美元)，数据趋势 : 干眼市场规模被预测稳步增长干眼市场目前由少数几家大型制药和医疗设备公司主导，但同时也吸引了大量中小型生物技术公司和初创企业投入研发，形成了多元化的竞争格局。l 现有巨头间的竞争 ：主要体现在营销推广、医保覆盖和医生教育等方面。随着仿制药的进入，价格竞争将成为影响市场格局的重要因素。l 地域性竞争 ：在亚太等新兴市场，本土企业凭借成本优势和对本地市场的理解，正在快速成长，对跨国公司构成挑战。l 非药物疗法的兴起 ：仪器治疗、营养补充剂等非药物疗法，形成了与药物治疗既互补又竞争的关系。创新疗法的商业化之路充满挑战。从临床试验成功到产品上市，需要经历复杂的监管审批、定价与医保准入谈判、市场推广和医生教育等多个环节。l 监管审批 ：FDA、EMA等机构对干眼新药的审批标准严格，特别是对临床终点的要求，是新药开发的主要风险之一。l 定价与支付 ：创新疗法（尤其是生物制剂、基因疗法）的定价普遍较高。如何证明其相对于现有疗法的成本效益，以获得公共和商业保险的覆盖，是成功商业化的关键。l 市场准入 ：教育眼科医生接受全新的治疗理念和技术，并将其纳入临床实践，需要持续、大量的学术推广和市场教育投入。创新疗法的初期成本较高，从长远来看，其可能具有良好的成本效益。l 减少间接成本 ：有效的治疗能够显著提高患者的生产力和生活质量，减少因眼部不适导致的误工和活动受限，从而降低社会间接成本。l 降低长期医疗支出 ：通过控制疾病进展，预防严重的并发症（如角膜溃疡），创新疗法可能减少患者未来对更昂贵医疗干预（如手术）的需求。l 提升依从性带来的价值 ：长效或便捷的给药方式能极大提高患者依从性，从而确保治疗效果的最大化，进行全面的成本效益评估，并向支付方清晰地展示其价值主张，将是创新疗法成功商业化的核心策略。全球主要药品监管机构，如美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA），对干眼新药的开发和审批路径有着决定性的影响。未来，干眼与眼表疾病的治疗将朝着更精准、更个体化、更具再生能力的方向发展。干眼与眼表疾病的治疗领域正处在一个前所未有的创新浪潮之中。我们正在从传统的对症治疗，迈向一个以深刻理解病理生理学为基础、以多学科前沿技术为驱动的精准治疗新纪元。生物制剂的精准靶向、再生医学的修复潜能、纳米技术的智能递送以及基因疗法的根本性修正，共同描绘了一幅充满希望的未来画卷。尽管通往商业化和广泛临床应用的道路上仍布满科学、技术、监管和经济上的挑战，但当前活跃的研发管线和不断涌现的积极临床数据预示着，在未来五到十年内，我们将可能见证一系列颠覆性疗法的诞生。这些创新不仅将为数以亿计的干眼患者带来更有效、更安全的治疗选择，也将深刻改变眼科临床实践的模式。对于所有致力于改善人类视觉健康的利益相关者——无论是科学家、医生、企业家还是政策制定者——这都是值得期待和为之奋斗的。
