肾内科李建民教授
肾内科治疗中、重度蛋白尿，经常会用到一类猛药：免疫抑制剂。 免疫抑制剂的降尿蛋白作用非常强烈，堪称降尿蛋白的“特效药”。（带引号，严格来说慢性肾脏病没有特效药，这类药物只是比其它肾病药物作用更强，更接近特效药） 免疫抑制剂包括哪些药物？
糖皮质激素，比如短效激素氢化可的松，中效激素泼尼松（强的松，肾友称之为小强）、甲泼尼龙，长效激素地塞米松等等。
2.经典的免疫抑制剂：环磷酰胺、他克莫司、环孢素、吗替麦考酚酯等。
3.中药免疫抑制剂：雷公藤多苷、昆仙、正清风痛宁、火把花等。
4.单抗类靶向药：利妥昔单抗、贝利尤单抗等。
哪种免疫抑制剂最好？ 我们选几种有代表性的说一说。
1.糖皮质激素 激素的优点是便宜、显效率较高，几乎没有经济负担。问世70年了，至今活跃在一线。 但激素的缺点也和很明显：一方面是复发率高，另一方面是副作用大：容易胖脸、虎背熊腰、长痤疮和妊娠纹，还可能引起三高、青光眼、白内障、骨质疏松，甚至有失明、股骨头坏死等致残风险。 激素大剂量使用时，副作用明显增大，所以应尽量小剂量使用，搭配其它免疫抑制剂。尤其是膜性肾病，单用激素疗效较差。 各类激素，效果越强的副作用越大。泼尼松和甲泼尼龙是最常用的激素，因为它们是中效激素：比可的松等短效激素效果更好，比地塞米松等长效激素副作用更小，正负作用比较平衡，适合大部分患者。 总之，激素的优缺点都比较明显，仍然是治疗中重度蛋白尿、肾病综合征的一线药物，很多时候是首选药之一，但往往不适合独自挑起大梁。
2.环磷酰胺 环磷酰胺是一种老牌的免疫抑制剂，也有60年的历史了。 它的优缺点也非常明显： 优点也是很便宜、疗效较为可靠，这是很多医生想用免疫抑制剂时往往第一反应是用它的原因。 副作用也很明显：环磷酰胺有性腺毒性，积累剂量大了会导致不孕不育；骨髓抑制，影响了白细胞生成，感染风险较大；还有脱发、消化道反应。 如今新型的免疫抑制剂越来越多，环磷酰胺的地位也越来越低。但是，很难说有哪种新型免疫抑制剂能全方面地打败它，往往是个别方面互有优劣。环磷酰胺已无昔日的王者之风，但仍然坚挺在一线。
3.他克莫司 很长时间以来，他克莫司给人的印象是显效快、复发也快。 治疗膜性肾病这种周期较长的肾病时，用环磷酰胺经常是三四个月看不到疗效，眼看累积剂量快要影响生育了，尿蛋白还不见降低。而他克莫司则好一点，一些患者一个月就看到尿蛋白降低了，三个月内缓解率明显上升，治膜性肾病比环孢素更好。 在治疗膜性肾病和微小病变肾病时，他克莫司可以单用，无需加激素，加激素不影响结果。 显效快的同时，也让人担心复发。 因为他克莫司达到疗效是通过间接的方式：先抑制白介素-2，来达到来抑制T细胞的目的，进而抑制B细胞，从而抑制致病抗体。它离致病抗体比较远，显得免疫抑制作用不足。 为了降低复发率，他克莫司使用时间较长，以往通常是用一年时间。但用一年之后还是容易复发，就需要慢慢地减量。国际指南建议用一年之后，再经历一个0.5-1年的减量时间，相当于是用近2年了。好在他克莫司的毒性（包括肾毒性）在于大剂量、高血药浓度，而不是环磷酰胺那样的累积剂量，可以允许较长时间的使用。 近几年，利妥昔单抗应用越来越多，于是产生了另一种用法：先用他克莫司起效，用半年时打一针利妥昔单抗。利妥昔单抗可以直接抑制B细胞，打击致病抗体很直接，复发率也低。 另外，他克莫司比较贵，几百块钱一盒，价格不如白菜价的环磷酰胺更加亲民。 总之，他克莫司显效快、显效率高、可单用；但复发率高、较贵，还有一定的肾毒性风险，需要更加精准地掌握用法才能让它发挥出理想效果。
4.雷公藤多苷 雷公藤本是一种草药，从中提取出了有效成分雷公藤多苷。 它的优点是感染风险小。免疫抑制剂因为要抑制免疫，几乎都有很高的感染风险，但是雷公藤较少发生感染。 缺点和环磷酰胺类似，雷公藤也有性腺毒性，长期使用可引起不孕不育，对于有生育需求的患者要避开或是短期应用（每公斤体重的剂量不超过1mg，用药时间不超过3个月）。雷公藤、昆仙、火把花这些中药免疫抑制剂都有性腺毒性，不宜长期使用。 雷公藤经常和激素联用，可以加强效果，还可以减小激素的用量，副作用会更小。
5.利妥昔单抗 利妥昔单抗是一种生物靶向药，它专治难治性肾病，比如： 频繁复发的微小病变肾病； 尿蛋白顽固的膜性肾病 病情进展快的局灶节段性肾小球硬化； 不仅激素和免疫抑制剂大多无效、且并发症多的I型膜增生性肾病； 容易并发肺部感染、病死率高的ANCA相关小血管炎肾损害； 发病凶险、常会出现肾衰竭甚至生命危险的活动性、重症狼疮性肾炎等等。 在其它药物效果较差时，用利妥昔单抗经常会扭转乾坤。 病情普通的患者能用吗？ 也能用，只是比较贵，一般的肾病患者很少用。以往它一瓶一万多，4瓶疗程再加上检查、住院等费用，要十来万，即使是较贵的他克莫司、环孢素，在它面前都是白菜价了。近几年价格降了几万，用药经验也丰富一些了，便进入了指南推荐。 不过详细思考一下：对于难治性肾病，利妥昔单抗真的算贵吗？尿毒症透析患者费用（报销前）约10万/年，肾移植的单次费用更高。
世界排名第一的全科医学期刊《新英格兰医学期刊》发表过一项研究发现：治疗难治性膜性肾病，利妥昔单抗比环孢素费用更低。因为环孢素组有更多患者进展到了肾衰竭、尿毒症，而一旦进入尿毒症，无论是透析还是肾移植，花钱似雪崩。 这也就凸显了一个现实问题：疗效差=费用高，只有疗效达标，才能获得病理上和经济上的双赢。 要说哪种免疫抑制剂最好？它们虽然带着各自的缺点，却至今都在慢性肾脏病领域发光发热，因为它们都有一项或几项不可替代的出色之处，有不同的适用人群。没有谁夺得了最佳免疫抑制剂，只有针对某一患者最适合的免疫抑制剂。
