SABCS中国之声丨徐兵河院士团队：KN046联合化疗一线治疗mTNBC，患者获益显著且耐受性良好

编者按：三阴性乳腺缺乏特异性的治疗靶点，化疗和靶向治疗不尽如人意，患者具有恶性程度高、侵袭性强、复发率高等特点，预后较差。为改变三阴性乳腺癌诊疗现状，乳腺癌领域专家一直在进行探索。2022年SABCS大会上，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士团队牵头国内多家肿瘤医院和医学中心共同投稿的一篇文章入选了大会焦点壁报（摘要号：PD11-10，题目：Efficacy, Safety, and Tolerability of KN046 (an anti-PD-L1/CTLA-4 Bispecific Antibody) in combination with Nab-paclitaxel in Metastatic Triple-negative Breast Cancer (mTNBC)：Final results of the Phase II trial），介绍了新型肿瘤免疫治疗药物KN046联合化疗在三阴乳腺癌的Ⅱ期临床最新研究结果。

研究简介

背景：乳腺癌是全球和中国女性发病率最高的恶性肿瘤，其中三阴乳腺癌（TNBC）占全部乳腺癌的15～20%，具有恶性程度高、侵袭性强、复发率高等特点，化疗和靶向治疗不尽如人意，预后较差。Impassion 130和KEYNOTE-355研究证实，与单独化疗相比，检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）联合化疗可以延长PD-L1阳性患者的无进展生存期和总生存期，可以成为这类患者新的一线治疗选择。

KN046是我国自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，可同时作用于两个免疫检查点通路的靶点PD-L1和CTLA-4；对PD-L1的亲和力是CTLA-4的24倍，使KN046可靶向富集于PD-L1高表达的肿瘤微环境，减少CTLA-4在外周的毒副作用。KN046保留了IgG1的Fc段ADCC功能，可清除抑制肿瘤免疫的Treg。

KN046-203（NCT03872791）是一项Ⅱ期、开放、多中心的临床研究，旨在评估KN046联合白蛋白结合型紫杉醇在晚期三阴乳腺癌受试者中的有效性、安全性和耐受性。研究纳入未接受过系统治疗的局部晚期不可切除或转移性三阴性乳腺癌女性患者，接受KN046（3mg/kg或5mg/kg Q3W）联合白蛋白紫杉醇（100 mg/m2 d1，8，15/28d）治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。研究的主要终点为独立审查委员会（IRC）根据 RECIST 1.1标准评判的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR），每8周对患者进行一次疗效评价。入组患者提供切片至中心实验室用SP142 PD-L1免疫组化检测试剂盒检测免疫细胞的PD-L1表达。

截至2022年8月21日，共入组27例晚期三阴性乳腺癌患者，中位随访时间为27.9个月（IQR：20.7～30.5）。在25例疗效可评估的患者中，客观缓解率（ORR）为44.0%（95% CI：21.1～61.3%），疾病控制率（DCR）为96.0%（95% CI：79.6～99.9%），临床获益率（CBR）为52.0%（95%CI：31.3～72.2%），中位缓解持续时间可达11.9个月（95%CI：5.59～NE）。

27例患者的中位无进展生存期（PFS）为7.3个月（95%CI：3.7～11.1），PD-L1阳性受试者的中位PFS可达8.6个月（95%CI：1.6～NE）。中位总生存期（mOS）的初步结果为27.7个月（95%CI：14.8～NE），24个月OS率为60.1%（95%CI：37.2～76.9%）。

截至2022年8月21日，无KN046治疗相关的死亡案例发生；18例患者（66.7%）发生≥3级的治疗相关的不良事件（TRAE）；13例患者（48.1%）发生免疫相关不良事件（irAEs），大部分为1～2级，仅有3例患者发生3级irAEs分别为2例免疫介导性肝病和1例皮疹。

研究结果表明，KN046耐受性良好；KN046联合白蛋白结合型紫杉醇对晚期三阴乳腺癌患者有效，无论患者的PD-L1是否阳性，都显示出无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益。

研究者说

近年来，随着新型药物的不断问世，晚期三阴性乳腺癌患者的疗效和预后得到明显改善。免疫检查点抑制剂因其独特的作用机制，成为最有希望为三阴性乳腺癌患者带来长期生存获益的治疗手段。目前免疫治疗在三阴性乳腺癌治疗领域已取得多项研究进展，但所获得的生存获益仍较为有限。

KN046是我国自主原研的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，可同时作用于PD-L1和CTLA-4，从作用机制上来看，具有超越现有PD-1/PD-L1单抗疗效的潜力；同时，相比CTLA-4，它对PD-L1显著更高的亲和力也是设计亮点，为高效低毒的目标奠定了基础。此次KN046的Ⅱ期研究数据显示出在晚期一线三阴性乳腺癌患者中具有良好的耐受性，irAE发生率不高且大多为1、2级，疗效数据也提示了较好的临床应用前景。

既往的IMpassion 130和KEYNOTE-355研究显示，PD-1/PD-L1联合化疗使PD-L1表达阳性的受试者获得PFS和OS获益。KN046-203的PFS结果也显示出类似的趋势。此外，意向治疗人群的OS可达27.7个月，这与IMpassion130和KEYNOTE-355研究中PD-L1阳性的受试者OS相似（IMpassion130[1]研究中ITT人群的OS为21.3个月，PD-L1阳性人群的OS为25.4个月；KEYNOTE-355[2]研究中ITT人群的OS为17.2个月，PD-L1 CPS≥10人群的OS为23.0个月）。这一结果可能预示KN046联合白蛋白紫杉醇可以使TNBC的患者获益，我们期待早日获得KN046更大样本量的后续研究结果，也期待这一新型作用机制的免疫治疗药物能够成为中国乳腺癌患者新的治疗选择。

▌参考文献

1. Emens LA, Adams S, Barrios CH, et al. First-line atezolizumab plus nab-paclitaxel for unresectable, locally advanced, or metastatic triple-negative breast cancer: IMpassion130 final overall survival analysis. Ann Oncol. 2021;32(8):983-993.

2. Javier C, Hope SR, David WC, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2022; 387:217-226.