从手术、放疗、化疗、靶向治疗再到近两年爆火的免疫治疗，临床上对于肿瘤的治疗方式在不断进步，从切除肿瘤、带瘤生存再到清除肿瘤，其实都希望能够“治愈”癌症。
而免疫系统最神奇的一点就是它在你不知道的情况下不仅每天击退细菌与病毒，还能将癌症在形成前扼杀于萌芽阶段。当所有常规疗法治疗效果失败时，免疫疗法便凸显出令人瞩目的效果。尤其是近年来最有前景的肿瘤免疫疗法——嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）。这项技术在治疗各种恶性肿瘤方面取得了巨大进展，已成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗。
随着2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛获美国FDA批准上市，CAR-T疗法已然进入井喷期。尤其是在多种血液肿瘤领域，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等癌种中，表现出不俗的疗效，让许多濒临绝境、无药可治的血癌患者，一大半都获得了良好的疗效。
虽然，CAR-T疗法在实体肿瘤方面如肝癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌等消化系统肿瘤中也取得了一定的疗效，但是少之又少，这主要是碍于靶点选择困难、CAR-T细胞进入肿瘤组织困难、CAR-T细胞进入肿瘤组织后容易被其他免疫抑制性的分子或细胞所阻挡无法发挥作用等。
但国内外的学者针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。
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抗癌效果翻4倍！特殊改造CAR-T疗法让晚期肝癌、胰腺癌病灶消失
在2018年3月5日，CAR-T领域迎来一项重磅研究进展。国外的研究团队成功地开发出新一代CAR-T，通过白介素7（IL-7）和趋化因子CCL19基因转入CAR-T细胞制备出能够有效杀伤肿瘤的“超级CAR-T细胞”，能够让患有肿瘤的小鼠几乎100%生存！
研究人员将这种超级CAR-T细胞称为“7×19CAR-T”，就是在常规CAR-T基础上进行改造，使常规CAR-T可以表达IL-7和CCL19两种趋化因子。
在多种实体瘤小鼠模型中，研究结果证实，全新CAR-T治疗实体瘤的效果是目前常规CAR-T的至少4倍，对于那些常规CAR-T几乎无效的实体瘤，新一代CAR-T也能实现肿瘤的完全消除。更重要的是，全新一代CAR-T还解决了常规CAR-T治疗后易复发的难题。即使在新一代CAR-T消除实体瘤100天之后，再次接种癌细胞，这些癌细胞也无法生长出肿瘤。
上述的临床前实验的设想后来有幸在人体实验中得到实现！在2021年7月29日，国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点是glypican-3（GPC3，主要是肝癌）和mesothelin（MSLN，又称为间皮素，可以应用于多种上皮癌症，比如恶性间皮瘤、胰腺癌、胃癌、卵巢癌等），为了使CAR-T细胞具有更强的进入肿瘤内部的能力，研究人员特地加装了白介素7（IL-7）和趋化因子CCL19。
此次研究纳入的是6例具有GPC3或MSLN表达的晚期肝细胞癌（HCC）、胰腺癌（PC）和卵巢癌（OC）患者。治疗结果格外令人惊艳！
其中1例晚期肝癌患者接受了瘤内注射CAR-T治疗，治疗后肝脏病灶代谢基本消失。
更绝的是1例晚期胰腺癌患者，接受的是静脉回输的CAR-T治疗，治疗后全身的病灶，基本都实现了代谢活性完全消失。
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目前急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病（T-ALL）、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、间皮瘤、卵巢癌等癌种！
想要评估病情是否能够接受CAR-T疗法可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至无癌家园医学部（四零零六二六九九一六）进行初步评估！
只杀癌细胞，不伤正常组织，新型CAR-T疗法有望攻克实体瘤
2022年3月21日，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的华人学者及其研究团队发现了一种新的肿瘤抗原CDH17，它是从一种源自美洲驼的纳米抗体中鉴定出来的肿瘤抗原。值得一提的是，CDH17在肿瘤组织和健康组织中都有表达，但靶向CDH17的CAR-T细胞仅仅杀伤癌细胞，并不会伤害正常组织，因为CDH17被隔离并隐藏在正常细胞之间。这项研究中更是有“CAR-T之父”Carl June参与其中！
这项研究的结果首次针对神经内分泌肿瘤中的 CDH17，表明肿瘤中的 CAR-T 细胞可接触到一类新的肿瘤相关抗原，但与健康组织中的CAR-T细胞隔离。
总而言之，研究结果非常具有临床参考价值，此研究表明，CDH17是神经内分泌肿瘤、胃肠道癌症和其他表达CDH17实体瘤的有潜力靶点，有望进一步作为过继免疫治疗进行开发。
重磅！CAR-T疗法有效清除术后残留癌细胞，预防肿瘤复发！
众所周知，对于实体瘤的治疗来说，手术不彻底，残留肿瘤病灶是治疗失败的主要原因，尤其对于胰腺导管腺癌、三阴乳腺癌这种治疗方法有限且预后不良的肿瘤，术后残留癌细胞病灶的风险很高。因此，CAR-T之父Carl June团队大胆设想，局部或术中使用CAR-T细胞疗法作为一种有效的辅助方法。
2023年1月11日，Carl June团队在国际期刊《Science Advances》上发表了相关研究的论文。研究人员发现，将含有CAR-T细胞的纤维蛋白凝胶应用于小鼠肿瘤切除后的伤口处，能够显著清除患鼠体内术后残留的肿瘤细胞，与未使用纤维蛋白凝胶治疗的小鼠相比，总生存期明显延长。
对此研究结果，Carl June博士表示：“随着继续推进CAR-T细胞疗法的研究，寻找如何将其用于实体瘤是一个主要目标。基于该项研究结果，我们计划在局部晚期乳腺癌患者中进行临床试验。”让我们期待这种实体瘤辅助治疗方法可以早日开展临床试验，进而惠及广大肿瘤患者。
赶超美国，中国CAR-T细胞疗法飞速发展
根据ClinicalTrials.gov提供的数据，截止到2022年4月，将近有1800项细胞临床试验正在进行，相比去年增长33%；其中针对实体瘤的临床试验占比为43%，相比去年增幅为44%，可谓是达到历史新高，超过血液肿瘤的涨幅（相比去年增长25%），这与CAR-T疗法迅速崛起相关！
在国际知名刊物《柳叶刀-血液病学》上近期刊登了一篇关于CAR-T细胞疗法的开发和临床应用的十年历程。其中阐述道，截至2021年11月15日，中国已有714项CAR-T细胞疗法的临床研究注册，其中ClinicalTrials.gov 510项、中国临床试验登记研究204项。
中国CAR-T细胞疗法的IND数量不断增加，已有32家公司的73个CAR-T细胞产品提交IND申请，36个获得默示许可进入临床试验，其中急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤是最常见适应症之一。
其中，国内研发的传奇生物的西达基奥仑赛、斯丹赛生物的GCC19CART、科济药业的Claudin18.2 CAR-T都达到全球领先水平。此外，还有多公司在布局新一代CAR-T以及异体CAR-T技术，初步数据优异，有望获得全球市场。
2021年我国迎来了细胞免疫治疗的元年，作为先锋的CAR-T疗法，是未来发展方向之一。CAR-T疗法主要在于改造T细胞来使其识别肿瘤细胞的特殊靶点，理论上，可以有无数种针对不同靶点的CAR-T疗法，这意味着蕴含着无限可能。
希望不久的将来，能够在国内外医学科研工作者的努力下，降低细胞疗法毒副作用，降低价格，突破实体瘤的瓶颈，让越来越多的晚期癌症患者获益！
本文为无癌家园原创
