长期以来，肿瘤治疗面临一个共同难题：如何让药物只作用于肿瘤细胞，而尽量不影响正常细胞。

正常细胞与肿瘤细胞在许多方面高度相似，这使得区分二者、实现精准治疗颇具挑战。

因此，寻找肿瘤细胞独有、而正常细胞很少具备的分子特征，成为相关研究的重要方向。11月4日，国际学术期刊《自然》在线发表了浙江大学医学院、良渚实验室毛圆辉研究员团队的一项研究成果，论文第一作者为王秋懿。

该团队把研究重点放在肿瘤细胞在合成蛋白质过程中更容易出现的一类翻译异常上，并据此设计了一套新的基因治疗工具。

这项成果为肿瘤的精准治疗提供了一个与以往思路不同的切入角度，也引发了学界对翻译调控在疾病治疗中作用的新思考。

从一个翻译环节的差异说起

要理解这项工作，需要先了解细胞如何合成蛋白质。细胞中的核糖体负责读取信使RNA上的遗传信息，每三个碱基为一组，对应一种氨基酸，再依次连接成蛋白质。

在正常情况下，这一读取过程相当准确。但核糖体偶尔会移动错位，从错误的位置继续读取，这种现象被称为"核糖体移码"。

一旦发生移码，后续的密码子就会被整体错读，最终合成出与原本设计完全不同的蛋白质产物。研究人员发现，在正常细胞中，核糖体移码的发生比例通常较低，大约在百分之三左右。

而在部分肿瘤细胞中，这一比例明显升高，可以达到百分之四十左右。

这种差异意味着，核糖体移码有可能作为区分正常细胞与某些肿瘤细胞的一个分子标志。毛圆辉团队正是抓住了这一差异，试图把它转化为一种可以被利用的"识别信号"。

在他们看来，这种只在特定肿瘤细胞中高发的现象，恰恰可以充当一把区分敌我的"分子钥匙"。

把翻译差异变成治疗开关

基于上述发现，研究团队设计出一套名为FAST的基因回路。其核心思路是，把一段具有特定生物学功能的蛋白质片段的编码序列，放置在一个会因移码而改变读取结果的框架中。

在正常细胞中，由于移码很少发生，这段序列几乎不会被正确翻译出来，细胞基本不受影响。

而在移码频繁发生的肿瘤细胞中，这段序列更有可能被翻译出功能性片段，从而在这些细胞中发挥作用。换句话说，同一套基因工具进入不同细胞后，会因为翻译环节的差异而产生截然不同的结果。

正常细胞因为很少读错而相安无事，肿瘤细胞则因为频繁读错而被精准命中，这正是该设计的巧妙之处。

这样一来，治疗效应就被尽可能地限定在具有高移码特征的肿瘤细胞中。研究人员选用的功能片段，能够启动细胞内一种被称为"细胞焦亡"的程序性过程，使相关肿瘤细胞走向凋亡。

细胞焦亡是一种伴随炎症反应的程序性死亡方式，近年来在肿瘤免疫研究中受到越来越多关注。

动物实验中的初步结果

研究团队在多种肿瘤的小鼠模型中对这套工具进行了验证。在结直肠肿瘤模型中，接受治疗的小鼠肿瘤出现了不同程度的消退，部分个体的肿瘤甚至完全消失。

对于以难治著称的实体肿瘤而言，这样的结果无疑是一个积极的信号。

更值得注意的是，当研究人员向这些已经康复的小鼠再次引入同类肿瘤细胞时，肿瘤未能重新形成。这提示该治疗可能在清除肿瘤的同时，诱导了机体产生一定的免疫记忆。

免疫记忆意味着机体有望在日后更快识别并清除同类肿瘤，这对防止复发具有重要意义。

在胰腺肿瘤模型中，这一方法也降低了原发肿瘤的负荷，并减少了向肝脏和肺部的转移。转移往往是肿瘤治疗中最棘手的环节之一，能够同时抑制原发灶和转移灶，显示出这一方法的潜在价值。

当它与一种免疫治疗药物联合使用时，抑制效果得到了进一步增强。

研究人员还观察到，在实验条件下，正常组织未出现明显的毒性反应。

仍处于临床前阶段

需要强调的是，目前这项研究仍处于临床前的动物实验阶段。从动物模型到人体应用，中间还有大量验证工作需要完成，包括安全性、有效性以及适用范围等诸多问题。

科学界普遍认为，在动物模型上有效的疗法，真正转化为临床可用的方案，往往还需要数年乃至更长时间的努力。

毛圆辉表示，这项工作提供了一种利用肿瘤细胞内在分子特征来提升治疗选择性的新思路。

王秋懿也指出，团队希望在后续研究中进一步优化这一工具，并探索其在更多肿瘤类型中的潜力。

将细胞中一个看似微不足道的翻译"小毛病"，转化为精准治疗的切入点，这项研究展示了基础生命科学与临床需求结合的想象空间。

它能否最终走向临床、惠及患者，仍有待时间和更多研究来回答。