在风湿病治疗中,人们常用到消炎镇痛药或激素,但这类药物仅是对风湿病的炎症损害进行治疗,但对风湿病的免疫异常根因没有抑制,异常免疫活动仍持续存在,这就需要联合应用干预免疫异常的药物,从病根上治疗。这类药物因能改善风湿病的病理损害,所以称为改善病情抗风湿药(Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs,DMARDs)。
改善病情抗风湿药(DMARDs),依据进入临床应用时间及生产工艺,分为①传统合成改善病情抗风湿药(conventional synthetic Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs,csDMARDs),②生物制剂(bDMARDs),③靶向合成药物(tsDMARDs)。
传统合成改善病情抗风湿药(csDMARDs),是通过干扰DNA、RNA的合成,从而阻止免疫细胞的异常生长。如羟氯喹除了可以干扰免疫细胞合成,它还可以限制免疫细胞的活动,使得免疫反应局限。它们可以有效降低各种风湿抗体,在风湿免疫病治疗中起到“治本”的作用,因此广泛用于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等结缔组织病中。但因为它们只能抑制免疫细胞的合成,对于已经激活的免疫细胞作用较弱。临床上一般在服药2至3个月后,待原有激活的免疫细胞自然代谢后,临床症状才会开始改善,所以它们又被称为慢作用的免疫抑制剂。
一、csDMARDs按照其抑制或杀伤细胞强度及生产来源分为:
㈠、非细胞毒性csDMARDs
金制剂:金诺芬(瑞得),硫代苹果酸金钠
D-青霉胺
E-柳氮磺吡啶(SSZ;SASP)
羟氯喹(HCQ、赛能、纷乐)
来氟米特(爱若华)
艾拉莫德(艾得辛)
环孢霉素(CsA)
他克莫司(普乐可复、FK506)
伏环孢素
吗替麦考酚酯(骁悉)
这类药物中的金制剂、D-青霉胺因其副作用较多,临床已经少用或不用,其他常用的羟氯喹,来氟米特等药物,虽然美其名曰“非细胞毒csDMARDs”,但仍然都有其毒副作用。这需要临床医生熟知每一种药物的特性,需要熟知每一个病人的病情及体质,定期检查,应用最合适的药物,既能控制病情,副作用又最小。一定要定期检查,决不能失于监管,一用到底。
㈡、细胞毒性csDMARDs
甲氨蝶呤
环磷酰胺(安道生)
硫唑嘌呤(依木兰)
苯丁酸氮芥
这类药物,因其干扰细胞DNA或RNA的合成,常常用于肿瘤或白血病的治疗,杀伤肿瘤细胞,所以称为细胞毒性药物,如环磷酰胺、硫唑嘌呤等。这类药物可以直接杀伤免疫细胞,免疫抑制更强、更快。它们是风湿病的常用药,危重病人的救命药,如甲氨蝶呤,已经定位类风湿性关节炎治疗的“锚定药”,重症狼疮病人常常应用静脉注射环磷酰胺等。但这类药物的副作用也同样很大,使用期间易合并感染、肝肾毒性、性腺抑制。因此使用这类药物期间,临床医生会要求患者复诊更加频繁,以便及时调整药物。
㈢、中药制剂
中医将类风湿归属于“痹症”范畴,认为这个疾病由“风”、“寒”、“湿”三邪夹杂为病,根据气候及患者个人病情可出现转变,临床常见的证型有肝肾亏虚、湿热痹阻、痰瘀痹阻、寒湿痹阻,因此,临床常用滋补肝肾、清热祛湿、化痰散瘀或散寒祛湿的中成药及中药处方进行治疗。
中医中药由医生辨证之后再对症用药,处方搭配灵活,副作用相对于西药而言较小,有时通过中西结合的方式进行治疗,中药的搭配可降低患者服用西药的副作用,起到增效减毒的效果。
中医中药是祖国瑰宝,在长期风湿病治疗中,不断发现作用显著的单药,对单药进一步提取其有效成分,减少其他无效成分或有毒成分,形成临床常用的中药合成剂,如:
雷公藤(雷公藤多甙片)
昆仙胶囊(含雷公藤多甙)
青风藤(正清风痛宁)
乌头(乌头甲素)
白芍:帕夫林(白芍总苷胶囊):
尪痹片
这类药物对风湿病的治疗作用强度,较前两类药物缓和,常用于风湿病轻症治疗,或联合用药治疗。在治疗过程中,也要熟知药性,定期检查,避免其副作用。
二、常用csDMARDs的不良反应及对策
DMRADs | 临床重要的不良反应 | 筛查/监测 | 其他警告和注意事项 |
甲氨蝶呤 | 恶性、呕吐、口腔炎、乏力、脱发、肝酶升高、骨髓抑制、肺炎、感染风险增高 | 全血细胞计数(CBC)、肾功能、肝酶(每8-12周) | 乙肝/丙肝肝炎病毒筛查,肾功能肌酐>2mg/dl禁忌,致畸 |
来氟米特 | 恶性、呕吐、皮疹、脱发、肝酶升高 | CBC、肾功能、肝酶(每8-12周) | 乙肝/丙肝肝炎病毒筛查,致畸 |
羟氯喹 | 恶性、呕吐、皮肤色素沉着、视网膜病变(罕见) | 每年眼科检查一次 | 肾功能不全者调整剂量 |
柳氮磺吡啶 | 恶心、腹胀、皮疹、粒细胞减少 | CBC、肝酶(每8-12周) | 筛查G6PD缺乏,肾功能/肝功能不全调整剂量 |
环孢素 | 恶心、腹痛、神经毒性、高血压、多毛、感觉异常、震颤、牙龈增生、感染风险增加 | CBC、肾功能 | 同时应用酮康唑、钙离子拮抗剂和H2拮抗剂增加环孢素浓度;抗惊厥药和利福平降低环孢素浓度;肾功能不全禁用。 |
【免疫抑制药肝损害】
⑴甲氨蝶呤
甲氨蝶呤可引起肝损伤,临床上联合其他抗风湿药物则更容易出肝损伤,初次使用药物,建议 1 个月后复查肝肾功能。
⑵来氟米特
来氟米特的可使肝酶异常的发生率提高到14%~22%;在开始使用来氟米特后的前 3 个月至少每月监测一次肝酶,此后至少每 3 个月监测一次。
⑶柳氮磺胺砒啶
引起的肝损伤表现为ALP、ALT轻度升高,多数情况下,停用2~8周后,肝脏功能会完全恢复。
⑷此外,环孢菌素,环磷酰胺、硫唑嘌呤也有一定的肝毒性,建议定期检查肝功能。
【围产期用药安全】
在制定风湿病治疗方案时,选取对母体风湿病治疗有效,对胎儿影响最小的药物。下图,“是”可以选用,“否”属于禁用。