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2016年7月2日,第十二届全国人民代表大会常务委员会第二十一次会议通过了《中华人民共和国野生动物保护法》修订方案,由于修订法案对野生动物能否入药的问题给予了新的规定,动物药资源的开发与利用问题再次成为社会关注的热点。近年来,随着中药资源的深度开发与利用,动物药资源特别是野生动物药资源的现状不容乐观,存在着数量逐渐减少,部分物种面临濒危的现实问题。同时,由于动物权利运动的兴起和发展,社会各界对动物权利的关注日益重视,甚至有极端动物保护主义者提出废除一切动物利用行为,包括动物在医疗领域中的应用,这使依赖动物药资源的中医药事业发展遭遇伦理理论与生产实践的双重困境。为了解决动物利用与动物保护之间的现实困境,当前中医药科研与临床应用中最主要的解决思路是替代使用,即用人工制品或药效相近的动物材料替代野生动物资源入药。解决药用动物资源问题,首先要大力开展药用动物人工驯养;二是结合动物药有效成分的研究,努力寻找珍稀动物类似品或代用品,如体外培育牛黄、熊胆汁、人工提取蜂毒、人工麝香等;三是以生物多样性为基础的同种属或亲缘关系相近种属的生物之间的相互替代,如使用水牛角代替犀牛角,山羊角代替羚羊角,狗骨代替虎骨,灵猫香代替麝香等[1]。尽管这种替代思路看似能够解决动物药资源短缺的困境,但在现实操作层面存在着诸多困难,并且在理论层面也存在着一些认识上的误区,而且代用之后出现的新困境也值得关注与重视。

1 动物药资源的替代困难性分析

1.1 动物药使用的历史地位与传统用药习惯

从传统用药习惯看,动物药在中医药领域中的应用由来已久,且占据重要的地位。早在战国时代的《山海经》中就有关于动物药麝、鹿、犀、熊、牛的记载。我国现存最早的药物学专著《神农本草经》中收载僵蚕、地龙等动物药67种,占该书365种药物的18.36%。全世界最早的官方药典唐代《新修本草》共收载药物850种,其中动物药收载就有128种,占总收载的15.06%。在我国民众比较熟悉的明代大师李时珍编著的著名药典《本草纲目》中,动物药增至461种,占该书药物总数的24.4%。随着动物药研究和调查的深入发展,现代中药典籍中记载的动物药种类和功效分析更趋细致和完善,如《中华本草》和《动物本草》分别收载动物药1051种、1731种,《中国动物药资源》收载药用动物涉及10门、32纲、456科共2215种及亚种。2013年出版的《中国药用动物志》是目前全国收录品种最全、种类最多的一部动物药权威著作,共记载动物药2341种(亚种),分属13门、36纲、151目426科;其中脊索类动物占较大优势,共计1203种(亚种),约占药用动物总数的51%[2]。

上述经典药物专著与文献资料中所记载的动物药种类繁多,一方面,反映了动物在中医药产业中有着相当悠久的使用历史,几乎伴随了传统中医药事业的产生和发展过程;另一方面,也反映了传统中医药事业中动物药具有非常重要的作用和地位,其数量之多和作用之广成为替代困难的重要因素之一。

1.2 现代中医临床方剂中的动物药用量———基于《中医方剂数据库》的分析

动物药在现代中医临床中的应用也非常广泛。本文对《中华人民共和国药典》(《中国药典》2015年版)中的动物药情况进行了基于《中医方剂数据库》的数据挖掘(Date mining)分析。《中医方剂数据库》是江苏省方剂研究重点实验室开发并拥有自主知识产权的权威专业数据库,收载了从古至今中医典籍里记载的共96 592首临床常用和经典的方剂,是我国目前较为完备的方剂电子数据库。本文将2015年版《中国药典》中的43种动物药(正文共收载50种,未单独查询的7种药物说明如下:人工牛黄、体外培育牛黄在古方中没有相关记录,故无需查询;蜂胶包含在蜂蜜中一并查询;龟甲胶包含在龟甲里一并查询;鹿角胶、鹿角霜、鹿茸这3味药都包含在鹿角里一并查询)在《中医方剂数据库》中进行查找并整理如下结果:地龙659首、僵蚕2220首、土鳖虫97首、乌梢蛇46首、螵蛸601首、蛤蟆52首、蛤壳17首、蛤蚧106首、牛黄1845首、龟类615首、蜂类547首、穿山甲610首、蟾蜍549首、蝉蜕1024首、鳖甲1538首、斑蝥405首、白花蛇345首、猪胆151首、珍珠865首、蝎2511首、蜈蚣419首、瓦楞子33首、水蛭274首、麝香5292首、蛇蜕503首、靳蛇25首、牡蛎1323首、鹿1539首、海龙1首、鸡内金155首、阿胶1854首、冬虫夏草23首、蜂蜡8首、蜂蜜73首、龟甲458首、海马44首、海螵蛸263首、九香虫4首、鹿角555首、水牛角123首、桑螵蛸326首、血余炭28首、羚羊角1609首、珍珠母16首。

虽然动物药总量在所有中药药物里比重只有10%左右,但作为复方用药习惯的中医药方剂而言,因为各种配伍的要求,动物药分布在各类临床常用方剂中。目前可检索到的包含在2015年版《中国药典》中的43种动物药所涉及的方剂总量达20 347首(具体操作方法:将所有数据库检索出来的txt格式里的数据文本导入到同一个表格里面,选定表格里的文本数据进行排序,选定排序后的所有“编号”文本,借助“删除重复项”功能,将重复的编号删掉,剩余的便是未重复的编号,最后一个编号所在的行数就是未重复方子的个数,原先检索数据为29 751首,经删除重复项后剩余20 347首),占《中医方剂数据库》总方剂量21.06%。如果按照强式动物权利论所声称“废止一切动物产业”的要求,便意味着目前五分之一强的临床在用方剂将受到影响。据此可以预见的是,全面停止使用动物药必将给中医药事业带来不可估量的损害,甚至有可能是毁灭性的打击。

1.3 动物药药效多样性与制备过程的技术复杂性

动物药在传统中医药中被概括为两大特性:一为“血肉有情之品”,可滋补精血,滋阴壮阳;二为“行走通窜之物”,具有破血逐瘀、攻坚破积、祛风止痒、消癥散结等独特作用。从现代药理视角看,这两大特性主要是指动物药具有生物活性物质多、生物活性强的药效特点。当前,在中医临床中,将现有动物药功效概括为散风解表、清热安神、利尿渗湿、平肝熄风、活血化癖、理气、止血、补益、生肌、收敛、明目、解毒等至少18种重要功效,具体表现在对神经系统的镇静、抗惊厥以及解热镇痛作用;对血液系统的抗凝、纤溶、抗血栓及影响血液流变学的作用;对心血管系统具有降血脂、降压和抗动脉粥样硬化的作用;对免疫系统具有免疫调节、抗炎、抗肿瘤作用;以及抗病原微生物、抗自由基、抗衰老等作用。由此看出,动物药药效的多样性成为中医药在临床诸多系统的应用中能够取得明显疗效的重要因素。同时,这种药效多样性也是植物药和人工制品通常难以达到和具备的,这也是动物药在临床应用中难以替代的重要原因之一。

现代制药技术给动物药的应用带来了新的方式和前景,但就目前的制药技术水平而言,仍然没有能够全面解决由于动物药活性成分复杂而带来的分离和制取困难等关键技术问题。动物药富含蛋白等生物信息大分子物质,与植物药富含次生代谢产物不同。一方面,动物药材在炮制成饮片的过程中,其外在可视特征与内含化学成分均产生很大变化,鉴定技术研究的难度也随之增加[3];另一方面,动物药成分较为复杂,而且分离较困难,很多成分紫外吸收能力弱,检测手段不灵敏,很多种动物药的药用物质基础尚不明确,与植物药相比动物药的研究相对落后,对动物药质量的评价也同样存在较大的难度[4]。这些因素对动物药材药用物质基础的进一步了解带来困难,进而对其药效、药代动力学评价也难以完成。因此,制备过程的复杂性直接成为动物药资源替代困难的具体技术因素。

2 动物药替代的认识误区分析

当前,动物药替代思路不仅存在着诸多现实困难,而且很多人对此还存在一些认识上的误区。这种认识误区主要在于认为替代即以人工制品完全取代天然动物,在整个过程中不再需要利用天然动物。本文以牛黄和麝香为例,以厘清这一认识误区问题。牛黄和麝香是医学科研与临床中广泛应用的动物药,也是现有动物药中有成功替代品、且被大众熟知的动物药,并且在权威资料《中国药典》中都有具体的相关说明。因此,本文选取牛黄和麝香为代表来分析天然动物药与其替代品的比较。

在2015年版《中国药典》中,牛黄有3种:牛黄、人工牛黄、体外培育牛黄。牛黄:牛科动物牛的干燥胆结石。宰牛时,如发现有牛黄,即滤去胆汁,将牛黄取出,除去外部薄膜,阴干。功能与主治:清心、豁痰,开窍,凉肝,息风,解毒。用于热病神昏,中风痰迷,惊痫抽搐,癫痫发狂,喉咙肿痛,口舌生疮,痈肿疔疮[5]70。人工牛黄:由牛胆粉、胆酸、猪去氧胆酸、牛磺酸、胆红素、胆固醇、微量元素等加工而成。人工牛黄原料中的胆红素由猪(或牛)胆汁经提取、加工而成;猪去氧胆酸由猪胆汁经提取加工而成;牛胆粉由牛胆汁加工而成;胆酸由牛、羊胆汁或胆浸膏提取、加工制成;胆固醇由牛、羊、猪脑经提取、加工而成。功能与主治:清热解毒、化痰定惊。用于痰热谵狂,神昏不语,小儿急惊风,咽喉肿痛,口舌生疮,痈肿疔疮[5]5。体外培育牛黄:以牛科动物牛的新鲜胆汁作母液,加入去氧胆酸、胆酸、复合胆红素钙等制成。功能与主治:同天然牛黄。去氧胆酸由牛胆汁经提取、加工制成;胆酸由牛、羊胆汁或胆浸膏提取、加工制成;复合胆红素钙由牛胆汁、胆红素和饱和氢氧化钙溶液加工而成[5]173。从药物组成看,天然牛黄取自于牛的干燥胆结石。人工牛黄中牛胆粉由牛胆汁加工而成;胆红素由猪(或牛)胆汁经提取、加工而成;猪去氧胆酸由猪胆汁经提取加工而成;胆酸由牛、羊胆汁或胆浸膏提取、加工制成;胆固醇由牛、羊、猪脑经提取、加工而成。体外培育牛黄中去氧胆酸由牛胆汁经提取、加工制成;胆酸由牛、羊胆汁或胆浸膏提取、加工制成。尽管人工牛黄与体外培育牛黄都不直接来源于牛,但仍以牛、猪等动物的胆汁等为原料,其药品来源仍源于动物。可见,无论是人工牛黄,还是体外培育牛黄,仍然离不开对动物的利用。

由上可见,动物药的替代使用并不是人们想象中的加了“人工”或“体外培育”等技术字眼就能完全脱离对动物的利用,其从根本上仍然依赖动物,只是在利用的方式和手段方面有所不同。

3 动物药替代产生的新困境分析

除了上述认识误区之外,动物药替代使用的方案不能完全解决临床应用中的药效变化,特别是人工替代品疗效降低、副作用增大的问题,以及替代使用后出现新的种群数量减少和资源匮乏的问题也不能忽视。

3.1 代用困境之一:疗效降低和副作用增大

仍以牛黄与其替代品为例,在药物疗效方面,张建英等通过实验发现天然牛黄与人工牛黄在显微及薄层层析上均有明显的区别特征,且二者所含成分不尽相同(天然牛黄中不含猪去氧胆酸),利用该法可将二者准确区分开来。据此他们认为:由于人工牛黄与天然牛黄在其主成分(胆红素)含量、临床疗效及价格上相差悬殊,安宫牛黄丸的生产以用天然牛黄为妥(安宫牛黄丸为临床急救药,天然牛黄为主要治疗药物之一)[6]。在药物副作用方面,从《中国药典》中描述的药物副反应看:天然牛黄与人工牛黄都没有特殊的副反应说明,而体外培育牛黄在注意事项里有特殊说明:“偶有轻度消化道不适”。这从一个侧面反映了体外培育牛黄的副作用在某种程度上可能大于天然牛黄和人工牛黄。

可见,人工制品虽然在一定程度上可以替代天然药物,但综合其疗效和副作用来看,天然药物在临床应用中的优势更为明显。也正因为如此,国家食品药品监督管理局在《关于牛黄及其代用品使用问题的通知》中对牛黄及其代用品的使用做了一系列规定:对于国家药品标准处方中含牛黄的临床急重病症用药品种,包括安宫牛黄丸等42种和国家药品监督管理部门批准的含牛黄的新药,可以将处方中的牛黄以培植牛黄、体外培育牛黄替代牛黄等量投料使用,但不得以人工牛黄替代;其他含牛黄的品种可以将处方中的牛黄以培植牛黄、体外培育牛黄或人工牛黄替代牛黄等量投料使用[7]。

3.2 代用困境之二:导致代替品出现新的减少和匮乏

在动物药替代思路中,除人工饲养的动物外,主要是以当前物种种群存量稍大的野生动物资源替代种群存量较小和濒临灭绝的同类野生动物。最典型的案例是用水牛角替代犀牛角,豹骨替代虎骨。国务院于1993年5月发布《关于禁止犀牛角和虎骨贸易的通知》后,犀角和虎骨都不能作为合法药材在临床中使用。为了达到相似的临床疗效,便开始以水牛角替代犀角,有段时间甚至以羚羊角替代犀角。这种替代的直接后果是种群存量本来就不大的羚羊随着临床应用的增多而急剧减少,也跟犀牛被无度滥用的悲剧后果一样走向物种濒危状态,水牛数量虽然没有遭致灭绝性的减少,但近年来水牛数量也明显下降。以豹骨替代虎骨的境遇也如出一辙,目前野生豹的种群数量也接近濒危。可见,以同类野生动物药替代濒危野生动物药会导致进一步的野生动物资源减少和匮乏,进而影响生态环境的平衡与和谐。

4 总结与展望

有专家指出,21世纪将是动物药研究发展的世纪,药用动物的研究和应用将随着现代科学技术的进步而不断发展[8]。应当看到,新修订的《中华人民共和国野生动物保护法》第二十八、二十九条规定“人工繁育技术成熟稳定的国家重点保护野生动物,经科学论证,可以凭专用标识出售和利用;野生动物及其制品作为药品经营和利用的,还应当遵守有关药品管理的法律法规。”这在一定程度上反映了国家层面已经非常重视动物药资源的替代困难性问题,并对此放宽了政策限制。中医药科研工作者应当抓住这一重大的政策机遇,冷静思考动物利用与动物保护之间的关系。一方面,要重视动物权利主义者“清空牢笼”、“动物解放”的道德关怀扩展意愿,在中医药产业各个涉及动物利用的环节中,尊重动物权利,不断提高动物福利;另一方面,也要正视当前动物药资源替代存在的诸多现实困难,对实践层面的操作性问题积极寻求解决方案,对认识层面的误区问题给予公众合理的科学解释,并尽量避免动物药资源替代过程中发生新的物种匮乏与濒危。