动物药材（medicinal materials of animalderivative,MMDA)[1]是指在中医药理论指导下，适时采收（集）药用动物和（或）一定药用部位后，经一般产地加工而成的原药材。广义上，外用动物药材（external medicinal materials of animal-derivative,EMMDA）指法定的用于体表或某些黏膜部位，具有杀虫止痒、消肿散结、化腐排脓、生肌收口、收敛止血等作用的一类动物药材，广泛应用于痈疽疮毒、外伤、痔疮、瘢痕疙瘩及五官疾患等。本文对EMMDA的研究现状、存在问题等进行整理分析，并提出研究策略。
研究现状
1. 历史沿革
我国很早就开始使用EMMDA，《黄帝内经》[2]中收载有以马膏、豕膏外涂治疗方法，古代本草载有外用功效、用法或处方的MMDA数量见表1。2020年版《中华人民共和国药典》[3]（以下简称《中国药典》）一部、四部共收载MMDA 105味。狭义上，EMMDA指2020年版《中国药典》一部收载“功能与主治”和（或）“用法与用量”有外用规定的MMDA，收载内容见表2。
表1 古代本草收载EMMDA
注：EMMDA占比（%）=EMMDA数量/MMDA数量×100%。
由表1可知，历代本草收载MMDA与EMMDA的绝对数量呈先增加后减少的趋势，而EMMDA使用比例则始终在不断增长，个中原因是不断有新的外用方法、药材种类与药用部位被发现，如《本草经集注》[4]新增了马刀“生浸取汁，洗疔疮”的用法，《证类本草》[5]中新增乌鸦、啄木鸟、慈鸦等药材种类，在《本草纲目》[6]则有新增猪胆、猪胰、猪脬等药用部位。数量减少则是因为在用药过程中医家不断去粗取精，如《本草纲目·人部》未收录头垢、人牙齿、人髭等20余味药材。
表2 2020年版《中国药典》一部收载EMMDA情况
注：“-”指该药材在此项无外用规定。
由表2可知，2020年版《中国药典》一部收载EMMDA 17味，占一部MMDA33.33%(17/51）。其中，海马、海龙、海螵蛸、蛤壳、蜂胶、蜂蜡及蜂蜜7味规定了外用的功能与主治，蜂蜡只外用；并且，除蜂蜜外均规定了外用的用法与用量。
2. 化学成分
EMMDA化学成分研究主要集中于甾体类、多酚类、生物碱类、糖类和微量元素等。如海马、海龙、蟾酥及麝香等均含甾体类，其中海马含胆固醇、胆甾-4-烯-3-酮和胆甾烷醇等16种甾体[7]；尖海龙脂溶性部分检索出26种甾体[8]；蟾酥中分离出97种蟾蜍二烯酸内酯类及其他甾醇类[9]；麝香有14种甾体[10]。五倍子、蜂房、蜂胶及蜂蜜等均含多酚类，其中五倍子中鞣质的含量为50%～70%，五倍子酸则为2%～4%[11]；蜂房含白杨素、刺槐素等27种黄酮类[12]；蜂胶含芹菜素、山柰酚等135种黄酮类；蜂蜜中多酚类含量丰富，包括丁香酸、香草酸等酚酸类及黄芩素、橙皮素等黄酮类[13]。仅蟾酥和麝香含有生物碱类，现已从蟾酥中获得10种吲哚类生物碱[14][15][16]；麝香则含麝香吡啶等5种生物碱[17]。蜂蜜、海螵蛸与蛤壳中含糖类，蜂蜜多含单糖与二糖，如果糖、葡萄糖和蔗糖[18]；海螵蛸、蛤壳则含多糖，如海螵蛸多糖和壳聚糖[19][20]。大部分药材含微量元素，包括矿物质和维生素，其中珍珠、海螵蛸和蛤壳[19][20][21]含大量碳酸钙。此外，牛黄和猪胆粉主含胆汁酸类以及胆红素等胆色素类成分[22][23]；斑蝥的主要活性成分为斑蝥素[24]，蜂蜡则为烷醇类及烷酸类[25]；蜂房含藜芦酸等24种苯丙素[12]；麝香含麝香酮、麝香醇等11种大环酮[17]；多数药材还含有氨基酸类、脂肪酸类等其他成分。
表3 常用含EMMDA制剂
3. 药理作用
3.1 抗病原体
EMMDA可用于痈肿疔疮、瘙痒、龋齿等症，这与其抗病原体作用有关。如蜂蜜有广谱抗菌作用，原因是其具高糖高渗特性和酸性，并含过氧化氢、蜂王浆蛋白、蜂蜜防御素等抗菌物质和丙酮醛、多酚类等[26]；一定浓度五倍子水提物可抑制致龋菌生物膜早期形成[27]。此外，某些EMMDA还具有协同抗菌作用，如蟾酥醇提物与抗生素联合使用可有效降低其最小抑菌浓度[28]，将蜂胶加入抗真菌药物中对大多数菌株可发挥最大协同效应[29]。
3.2 抗氧化损伤与抗纤维化
大部分EMMDA具有较强抗氧化作用，其中部分能抗纤维化，适用于抗皮肤老化及瘢痕疙瘩等皮肤病。如三斑海马液化蛋白清除DPPH自由基能力是维生素C的4.73倍[30]；蜂胶中一种苯基丙烯酸化合物抗氧化活性强，且优于维生素C和E，并表现出抗炎活性[31]；五没食子酰基可抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖并促进其凋亡，五没食子酰基葡萄糖可抑制黑色素瘤A375细胞增殖[32]；斑蝥素可抑制成纤维细胞增殖[33]。
3.3 镇痛与麻醉
部分外EMMDA可用于麻醉，如蟾酥、蜂胶等。其中蟾酥止痛作用良好，其主要活性成分为脂蟾毒配基类，其中蟾毒灵表面麻醉效力约为可卡因的90倍，能直接抑制神经纤维动作电位形成与传导；蟾酥膏对肺、肝、胃等多种癌症疼痛患者的止痛作用强于世界卫生组织（World Health Organization,WHO）三阶梯药物，有效率93.2%，显效率75%[9]。
3.4 对中枢神经、循环系统作用
面对患者依从性不好或无法服药时可采用外治法，如可外用牛黄、蟾酥、麝香等开窍醒神。其中牛黄可镇静中枢，对多种因素所致惊痫有较强抑制作用[22]；麝香可双向调节中枢神经系统，小剂量兴奋中枢，大剂量则抑制，还可兴奋呼吸、心脏等[34]；蟾酥可强心、升压与抗心肌缺血[9]。
3.5 其他作用
EMMDA还有许多作用，包括止血、清创、促进组织再生、生发等。如海螵蛸与五倍子有止血作用，其中海螵蛸适用于损伤出血，物质基础可能为甲壳素、壳聚糖及钙离子[35]。
4. 临床应用
4.1 皮肤科
刘庆林等[36]利用五倍子丹参膏（五倍子）治疗瘢痕疙瘩38例，总有效率为64%。马云[37]采用八宝五胆药墨（麝香、珍珠、蟾酥、牛黄）联合常规治疗痤疮，总有效率为93.9%。
4.2 五官科
杨秀艳[38]利用冰片五倍子气口腔治疗101例溃疡性口腔炎，起效快，价格低，有效率为95%。王瑞霞[39]用海螵蛸摩擦压榨治疗久治未愈的乳头状结膜炎28例，治愈率为100%。
4.3 肛肠科
张弘昊[40]利用五倍子方坐浴治疗痔疮术后创口，总有效率达97.14%，有效促进创口愈合，缓解疼痛和水肿情况。
4.4 妇科
朱祥英等[41]利用五倍子、芒硝外敷联合低频电刺激治疗乳汁淤积性急性乳腺炎，总有效率为96.7%，疗效确切，能缓解乳房肿痛，促进肿块缩小，及时排出乳汁。华刚红等[42]利用复方五倍子局部治疗宫颈糜烂，总有效率为96.67%。
4.5 骨伤科
李杰等[43]利用伤科黑膏药（麝香）治疗软组织损伤，总有效率为96.9%。熊蠡茗等[44]在胫骨骨搬移过程中采用中药生肌膏（蜂蜡）修复骨外露创面，促进表皮生长，增强组织局部抵抗力，加速清除感染，以较小代价促进创面闭合，减少手术伤害。
4.6 外科
段虹[45]自制五倍子散治疗烫伤16例，总有效率为100%。吕灿利[46]对282例皮肤溃烂患者局部清创，后外用复方海螵蛸散，总有效率为97.9%。
4.7 内科
苏家辉[47]利用复方小儿退热栓（人工牛黄）治疗小儿高热惊厥，有效改善患儿体征，安全性较高。蒋娟[48]采用暖脐膏（麝香）联合艾慈灸敷脐治疗脾胃虚寒型泄泻，总有效率为95.65%，有效改善患者临床症状，减轻痛苦。
5. 外用制剂
基于药智网数据库（https://www.yaozh.com/），检索含表2中EMMDA中成药处方（218种）；常用含EMMDA制剂（表3）情况：含麝香外用制剂最多，占处方总数45.87%，珍珠次之（21.56%），五倍子再次之（16.97%）；体外培育牛黄无外用制剂；剂型中散剂应用最多，共43种（19.72%），气雾剂、膜剂、凝胶剂等应用较少。
存在问题
1.药材价格昂贵
EMMDA价格不断上涨，居高不下，如天然牛黄、麝香等价格近几年快速增长[49]：一是野生资源紧张，生态平衡破坏，资源再生能力下降，且过度追求经济利益，如林麝、原麝及马麝等野生动物资源几近绝迹；二是市场需求激增；三是人工养殖不足，缺乏生物学特性研究，养殖技术不成熟，人工驯养难度大，无法形成标准化规模化养殖，如海马养殖中存在人工配合饲料的技术难点，养殖成本偏高[50]。
2.基础研究薄弱
EMMDA多为名贵药材，且多含大分子物质，如蛋白质、多糖、脂质等，导致研究过程较为复杂，另其次生代谢及产物较少，未引起广泛兴趣与重视，基础研究薄弱，制约了药效与制剂工艺研究、临床应用。如现在仍使用热水抽提法提取海螵蛸多糖[51]，工艺发展停滞不前，提取率不高，造成资源浪费；临床上常用五倍子，但其化学成分研究仅10余篇；文蛤、青蛤基础研究多集中于软体或提取物，缺乏药效物质及作用机制研究。
3.新制剂开发缓慢
EMMDA制剂开发困境：一是传统剂型亟待改良，目前外用制剂中最常用散剂，气雾剂、膜剂、凝胶剂等现代剂型应用较少，且如阳和解凝膏（麝香）等制剂重金属含量高，制作过程不易操控，会产生一定污染；二是现有制剂仍需升级，如消痔灵注射液（五倍子）临床上常用于痔疮治疗，促使痔核与局部组织凝固及坏死，但其所需注射量较大，易引起患者不适感；三是现代制剂理论研究较少，缺乏经皮给药系统研究，存在质控较难、稳定性较差、生物利用度较低等问题，限制了新剂型开发利用。
研究策略
1.扩大新药源
保护野生药用动物资源，扩大外用新药源，降低药材价格，可开展以下工作：首先，深入生物学特性研究，开展人工驯养，建立仿生态学基地，攻克养殖关键技术，规范养殖全过程，实现野生变家养。如人工养殖五倍子[52]，其倍蚜培育仍采用半野生模式，极易受气候因子影响，应根据五倍子生长特性进行适度人工干预，构建适合其生长的林分结构以提高产量。其次，开展外用替代品研究，扩大药用部位，本课题组正在开展蟾皮作为蟾酥替代品的外用功效研究工作，或使用亲缘相近或功效相似物种代替。最后，利用现代化学与生物工程技术，实现集约化规模化生产MMDA活性物质：一是确定药效物质并进行人工合成，如人工蟾酥等；二是破解关键药效成分的生物合成路线，进行体外生物合成；三是借助组织培养或细胞培养诱生或分离药效物质，如体外培育药用蟾蜍耳后腺腺细胞，并诱导药效物质生成。
2.建立新平台
充分利用现代生物信息技术，建立EMMDA基础研究新平台。2020年版《中国药典》与《本草纲目》中EMMDA使用率相差大，存在空白多。首先，全面整理历代本草文献，结合正在开展的第四次全国中药资源普查药用动物资源专题调查工作，挖掘古代经典EMMDA名方及制剂，寻找民间民族MMDA新种类、新用途、新方法，开发EMMDA新资源，并收录相关最新研究成果，建立包括EMMDA的全国MMDA基础研究数据库。其次，在中医理论指导下，综合利用现代化学、药效研究手段，结合图像分析处理、分子生物学等新技术，探索EMMDA药效物质及作用机制，优化用法与用量，以期实现中医外治精准化、标准化。
3.开发新制剂
为确保EMMDA制剂安全、有效、均一、稳定，应重视现代制剂理论研究。首先，开展传统剂型二次开发，减少污染，提高生物利用度，如双料喉风散（珍珠、人工牛黄）可开发成膜剂，减少生产中粉尘污染，使药物分布均匀、含量准确、稳定性好，并持续在患处保持有效药物浓度，减少用药总剂量。其次，深入现有制剂改良升级，增强疗效，降低刺激性，提高患者依从性，如消痔灵注射液（五倍子）可研究使用不同溶剂，在保证疗效同时减小注射量，减弱患者不适感。最后，扩大现有制剂应用范围，明确其作用机制，探究其在不同病证上的应用可能，如消痔灵注射液（五倍子）不仅应用于肛肠科疾病，还可用于腱鞘囊肿、鞘膜积液、脂肪瘤、血管瘤等。
小结
EMMDA应用历史悠久，临床应用广泛，效果较好，有良好发展前景。但药材价格昂贵、基础研究薄弱、新制剂开发缓慢，应扩大新药源、建立新平台、开发新制剂，加大EMMDA相关研究与产业投入，以便更好地为人类健康服务。
