曾几何时，“乙肝不可治愈”是无数患者的沉重枷锁。但越来越多的创新疗法表明乙肝临床治愈时代即将开启。

近日，广生堂乙肝创新药项目接连实现关键突破：GST-HG141（奈瑞可韦）启动Ⅲ期临床试验，标志着该药物向上市迈出关键一步，有望成为全球乙肝新里程碑药物；GST-HG131被纳入突破性治疗品种名单，成为广生堂在乙肝治疗领域第二款获得突破性治疗认定的创新药物。

广生堂股票也因此在7月3日至7月16日连续10个交易日收盘价格涨幅累计超过100%。

剑指乙肝“治愈”，广生堂打响翻身仗

广生堂曾依靠三大一线抗乙肝病毒仿制药（恩替卡韦、阿德福韦酯、拉米夫定）叱咤国内肝病市场。

然而，随着国家集采推进，仿制药利润大幅缩水。例如，广生堂的恩替卡韦在2019年的集采扩围中标，中标价仅为0.27元/粒。广生堂财报显示，公司最近三年经营业绩连续亏损，2022年至2025年第一季度归属于上市公司股东的净利润分别为-1.3亿元、-3.5亿元、-1.6亿元，-0.3亿元。

广生堂自2015年登陆创业板，明确向创新药企转型战略。近几年更是破釜沉舟加码研发，其财报显示，2022年至2024年研发费用分别达到1.85亿元、1.33亿元、4405.23万元，是其业绩亏损的主要原因之一。

目前，广生堂的创新药项目已初见曙光。2023年，其新冠病毒治疗创新药“泰中定”获批上市并被纳入医保，虽然遭遇市场变化，收益有限，但证明了其抗病毒药物研发实力。

而广生堂更重要的管线在于其肝病治疗药物。公司在2015年就提出了乙肝临床治愈路线图“登峰计划”，目前三大核心项目均已取得不错进展。

图1 广生堂在研乙肝创新药

图片来源：药智数据

GST-HG141（奈瑞可韦）：是一种新型口服乙肝病毒核心蛋白调节剂，通过调节乙肝病毒核心蛋白构象，影响病毒的复制过程，从而实现抗病毒活性。其Ⅱ期临床数据显示，接受GST-HG141低剂量（50mg）、高剂量（100mg）组HBV DNA低于检测下线的比例分别为84.0%和81.5%，而安慰剂只有32.1%。同时GST-HG141安全性耐受性良好。目前，该药已迈入Ⅲ期关键阶段，有望成为全球乙肝抗病毒治疗里程碑式的创新药。

GST-HG131：是目前全球唯一完成Ⅱ期临床的口服乙肝表面抗原（HBsAg）抑制剂。其创新治疗机制直击乙肝治愈的核心难点——能够诱导HBV-RNA降解，从而降低HBsAg水平降低。在Ⅱ期临床试验中，三个月给药，患者HBsAg平均降到原值12.88%，降幅87.12%；最大降幅达到97.71%，60%的患者出现显著免疫应答。

GST-HG141和GST-HG131已先后获得“突破性治疗品种”认定，获得审评路径全面提速。

广生堂更大的战略布局在于双药协同。2025年3月，其创新的“三联全口服方案”（GST-HG141+GST-HG131+核苷类药物）被纳入“优化创新药临床试验审评审批试点项目”并取得临床试验申请批准。该序贯疗法在核苷类似物药物(NAs)基础上，联用能够削减cccDNA病毒池的GST-HG141，能够抑制HBsAg的GST-HG131，以期实现乙肝临床治愈目标。

此外，广生堂还有一款乙肝表面抗原抑制剂GST-HG121，不过目前还处于临床I期阶段。

今年，广生堂拟定增募资9.77亿元，其中5.98亿元将直接用于乙肝创新药研发项目，包括GST-HG141的Ⅲ期临床研究及上市注册项目和GST-HG131联合GST-HG141的Ⅱ期、Ⅲ期临床研究及上市注册项目，进一步推动管线快速走向临床。

乙肝治疗迈向新阶段

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起，它广泛流行于世界各国，是全球肝脏疾病的主要原因之一。据世界卫生组织统计，2022年全球有2.54亿人有慢性乙肝感染，约有120万新发感染者。而我国乙肝患者约占全球总数的三分之一，已成为我国重大的公共卫生问题之一。

乙肝治疗的困局已持续数十年。现有疗法如核苷类药物仅能抑制病毒复制，无法清除病毒库，需终身服药；干扰素疗法副作用显著且治愈率不足10%。

近年来，各类乙肝创新疗法辈出，使乙肝临床治愈（功能性治愈）逐渐成为可能。临床治愈指停止治疗后仍能保持乙肝表面抗原（HBsAg）阴性，HBV DNA低于最低检测下限。

药智数据显示，目前全球在研乙肝新药近200款。从机制上来看主要分为HBsAg抑制剂、衣壳抑制剂、RNA干扰（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）等类型。

图2 全球在研乙肝疗法靶点排行

图片来源：药智数据

衣壳抑制剂是近年来乙肝治疗领域的一个重要研究方向，目前全球范围内尚无该机制新药获批上市，但已有近50款用于乙肝治疗的衣壳抑制剂在研。其中进展较快的包括广生堂的GST-HG141已启动Ⅲ期临床，东阳光药的甲磺酸莫非赛定（GLS4）和挚盟医药的ZM-H1505R也已进入Ⅲ期临床。

HBsAg抑制剂是一类专门针对乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的药物，目前也无该机制药物上市。在研药物包括广生堂的GST-HG131（临床Ⅱ期）、博奥明赛/星曜坤泽生物的HBsAg中和抗体BM012（临床Ⅱ期）、星汉德生物的HBsAg自体TCR-T细胞疗法SCG101（临床申请）等。

ASO（反义寡核苷酸）和RNA干扰（siRNA）等小核酸疗法是另一大类被寄予厚望的乙肝临床治愈方案。与其他药物相比，小核酸药物具有高度的靶向性，可以通过碱基互补配对原则，与乙肝病毒的mRNA或其他关键RNA序列结合。同时，小核酸药物还能影响cccDNA的转录过程，让cccDNA处于“沉默”状态，从而实现乙肝的功能性治愈。

葛兰素史克的GSK3228836（Bepirovirsen）是全球进展最快的乙肝ASO疗法，已在2022年进入临床Ⅲ期。最新临床数据显示，对接受12周或24周Bepirovirsen治疗的慢性乙肝患者进行了长达2.5年的随访，未接受NAs治疗的11名完全应答患者中，73%（8/11）达到功能性治愈，其中6人功能治愈维持长达24个月；对接受NAs治疗的11名完全应答患者中，82%（9/11）在达到功能性治愈且停用NAs，其中7人功能治愈维持长达24个月。该药最快预计将在2026年上市。

国内也有不少药企布局乙肝小核酸疗法。

腾盛博药的Elebsiran（曾用名BRII-835/VIR-2218）在Ⅱ期临床试验中显示出良好的耐受性和显著的HBsAg降低效果，已被CDE纳入突破性治疗品种。另外，星耀坤泽的HT-101、恒瑞医药的HRS-5635、正大天晴的TQA-3038、浩博医药的AHB-137、舶望制药的BW-20507等项目已进入临床Ⅱ期阶段，为广大乙肝患者带来治疗希望。

表1 临床开发中的小核酸抗HBV药物

数据来源：药智数据

结语

广生堂从仿制药转型创新药，映射了中国医药产业升级的缩影。公司选择了肝病这一患者基数庞大、临床需求远未满足的领域，集中资源攻坚克难，创新价值兑现在即。

而对于乙肝患者，除了广生堂的“登峰计划”，还有不少创新疗法展现出“治愈”曙光，病毒笼罩的黑暗终将被照亮。

参考来源：

1.广生堂企业公告及公开资料

2.https://mp.weixin.qq.com/s/de5UcIipxhe8RZ-LA_Fttg

3.https://mp.weixin.qq.com/s/zFBM_fXJQ6YCixVsctpvdA

4.https://mp.weixin.qq.com/s/T-gq2lbFUBc3LbTi2ajibQ

5.药智数据

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