原创 学术经纬 学术经纬 2022-12-31 19:05 发表于北京
时光飞逝，再过几个小时，我们就将与2022挥手告别。2022年充满了变化与挑战，但在生命科学领域，我们仍然看到全球科学家带来多项值得铭记的科学突破，它们改写了我们对于人体、疾病以及生命机制的理解。
近日，我们邀请广大读者评选生命科学领域的年度科学突破。经过两轮投票，通用型癌症疫苗的研究进展以最高的得票率当选用户心目中的年度科学突破。
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通过疫苗抵御癌症，是人类长久以来的梦想。癌症疫苗分为预防性疫苗和治疗性疫苗两大类，而今年的最新研究进展就属于治疗性疫苗。
治疗性癌症疫苗会以肿瘤细胞异常高表达的表面蛋白作为靶点，帮助肿瘤患者刺激免疫系统来获得更强的抗癌能力。以往的疫苗设计往往靶向特定类型肿瘤细胞表达的表面蛋白，因此适用范围有限；而哈佛大学丹娜-法伯癌症研究所的研究团队设计的疫苗，针对的正是两类表面蛋白：MICA和MICB。
MICA/B在多种癌细胞中大量产生，但在健康细胞中几乎检测不到，因此具有肿瘤特异性，并且适用于多种肿瘤，也就是具有通用性。疫苗能够激活T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞），加速免疫系统消灭肿瘤。动物模型已经展示了这款疫苗提升免疫反应、抑制肿瘤生长的效果，而未来的临床试验将进一步评估其安全性与有效性。
▲这款疫苗的设计示意图（图片来源：参考资料[1]）
通用型癌症疫苗当选年度科学突破，体现出广大用户对于癌症治疗未来的愿景。接下来，我们结合Discover Oncology期刊的一篇近期综述，与广大读者分享癌症疫苗的现状与未来展望。
已有癌症疫苗
癌症疫苗的设计目标是诱导针对肿瘤抗原的免疫反应，理念虽然简单，但癌症疫苗的开发并不顺利，这是因为人们不知道如何去靶向特定的癌症及其抗原。
经过数十年的研发，只有4款分别针对人乳头瘤病毒（HPV）和乙型肝炎病毒（HBV）的预防性疫苗，以及两款治疗性疫苗获批上市，另有部分疫苗处于临床试验阶段。
目前的预防性癌症疫苗针对的是与癌症发展相关的病毒感染。HBV是慢性肝病的主要原因，会增加患肝细胞癌（HCC）的风险。HBV疫苗于20世纪80年代问世，被证实能降低接种者患肝细胞癌的风险。另一类预防性癌症疫苗是HPV疫苗，目前已有3种HPV疫苗（二价、四价和九价）获批上市。HPV是一种与宫颈癌、口咽癌等少数几种癌症相关的性传播病毒，而HPV疫苗对于降低女性宫颈、外阴和阴道病变风险和生殖器疣有着良好的效果。
另一方面，还没有针对非病毒性癌症的预防性疫苗问世，这是因为缺乏合适的肿瘤相关抗原，以及与健康组织反应造成自身免疫的风险。不过，有几种肿瘤相关抗原在治疗性疫苗的临床试验阶段表现出安全性，没有导致持续性自身免疫反应。
对于治疗性癌症疫苗，目前只有两种获批用于癌症免疫治疗，分别是用于治疗早期膀胱癌的卡介苗（BCG），以及用于治疗前列腺癌的Provenge（Sipuleucel-T）。
▲治疗性癌症疫苗工作原理（图片来源：参考资料[2]）
卡介苗是具有百年历史的经典肺结核疫苗，20世纪90年代，卡介苗获批用于膀胱癌的灌注治疗。不过，卡介苗治疗膀胱癌的机制尚不完全清楚，并且相当一部分患者会出现耐药性甚至是严重的副作用。
Sipuleucel-T会从患者的血液中分离出树突状细胞，并和一种特殊的融合蛋白共同培养。这种融合蛋白分为两部分，一种是前列腺癌细胞上的主要抗原：前列腺酸性磷酸酶（PAP）；另一种是免疫信号因子，促进这些抗体呈递细胞变得成熟。随后，这些经过处理，能够有效识别前列腺癌抗原的细胞又会被输回患者体内，并激活免疫T细胞，让其找到并杀伤表达PAP的癌细胞。Sipuleucel-T已获批用于治疗去势抵抗性前列腺癌，3期临床试验显示接种者的中位生存期显著提升。
癌症疫苗的肿瘤抗原
在目前的癌症疫苗研发中，一项挑战是肿瘤抗原的特性。理想情况下，癌症疫苗的抗原应该在肿瘤细胞中高水平表达，并且在多种癌症中普遍表达。根据表达模式，肿瘤抗原分为两大类：肿瘤相关抗原（TAA）和肿瘤特异性抗原（TSA）。
TAA是一种自身抗原，可在正常组织中表达，同时在多种癌症中过表达。其中一些TAA在几种癌症中高度表达，而在健康、成熟的体细胞中不表达或表达极低，有潜力成为癌症疫苗的靶点。不过，基于TAA进行研发的一个缺陷是，存在导致自身免疫的风险。
TSA是突变的自身抗原，也被称作新抗原，只在肿瘤细胞中表达，但对于每种肿瘤都具有特异性。TSA的问题是肿瘤可能丢失抗原，导致特异性免疫反应失效；此外，并非所有新抗原都拥有免疫原性，因此对这类抗原的鉴定、筛查面临着挑战。
新抗原的发现为癌症疫苗的抗原筛选开辟了新的路径。与传统的TAA不同，新抗原对个体具有高度特异性，因此它们被免疫系统识别为非自身抗原。
肿瘤新抗原可以分为两类：共享新抗原，以及个体化新抗原。前者在不同癌症患者中相似，因此对于携带相同突变基因的患者，可以开发广谱疗法；后者则因患者而异，因此能用于开发个体化疗法。
图片来源：123RF
前面说到，并非所有新抗原都具有免疫原性，只有满足某些条件才能诱导抗肿瘤免疫，包括：特异性新抗原的充分表达，与患者的人白细胞抗原（HLA）具有高亲和力，以及患者T细胞的有效识别。
尽管在新抗原的筛选和鉴定方面面临挑战，但研究表明，新抗原具有诱导抗肿瘤免疫的潜力。例如，一种基于树突状细胞，用于治疗黑色素瘤的个体化疫苗在临床试验中能够增强抗肿瘤的T细胞反应。而另一款基于RNA、使用新抗原的个体化疫苗，在13位黑色素瘤患者参与的临床试验中，使得8位参与者的肿瘤在试验后的23个月内没有进一步发展。
未来，开发更先进的生物信息学工具、更深入地理解肿瘤免疫，以及疫苗开发、递送手段的进步，对于开发基于新抗原的癌症疫苗至关重要。
新兴疫苗技术
目前，令人期待的新兴疫苗方向是核酸疫苗，包括基于DNA和mRNA疫苗。在新冠疫情期间，mRNA疫苗首次问世，但针对癌症的核酸疫苗仍然面临挑战。
核酸疫苗的一项关键挑战是，如何保护疫苗在抵达靶点之前不被降解。为此，科学家们正在使用多种纳米材料用于递送，保护它们不被降解。
mRNA疫苗的一项关键任务是将mRNA转运到细胞中。利用脂质纳米颗粒（LNP）是mRNA疫苗递送的最常见方法。此外，作为细胞间通讯关键介质的细胞外显子组也广泛出现于癌症疫苗递送方法的研究。
对于传统疫苗，免疫抑制人群常常被建议不要接种减毒疫苗，以避免罕见但可能出现的疾病。而核酸疫苗已被证实能诱导细胞和体液免疫反应，同时具有安全性，因为不含全部或部分病原体。另一个优势是，核酸疫苗的生产工艺简单安全、能够快速生产。
▲mRNA疫苗工作原理（图片来源：参考资料[2]）
在基于核酸的治疗性癌症疫苗研发中，使用的抗原包括生长相关因子，以及癌细胞特有的新抗原。核酸疫苗的工作原理是将遗传信息传递给产生肿瘤抗原的细胞，并诱导相应的免疫应答。这些抗原特异性免疫反应，可以清除体内的肿瘤细胞。目前，基于这一思路的mRNA疫苗已经进入临床试验，与单克隆抗体联合使用治疗实体肿瘤。
尽管如此，核酸疫苗仍然存在不容忽视的安全问题，尤其是DNA疫苗——为了让疫苗的DNA进入细胞核，需要使用腺病毒等载体，而这种递送载体有导致基因毒性的风险。
参考资料：
[1] Badrinath, S., Dellacherie, M.O., Li, A. et al. A vaccine targeting resistant tumours by dual T cell plus NK cell attack. Nature 606, 992–998 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04772-4
[2] Grimmett, E., Al-Share, B., Alkassab, M.B. et al. Cancer vaccines: past, present and future; a review article. Discov Onc 13, 31 (2022). https://doi.org/10.1007/s12672-022-00491-4
