2023新年伊始,复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科叶定伟教授团队在泌尿系统肿瘤精准诊治领域“梅开二度”,连续取得突破性进展,研究成果获得国内外专家的一致认可。该两项研究分别在线发表于国际权威医学杂志《Cell Reports Medicine》(影响因子16.988)和《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》(影响因子10.057)。
01
绘制中国人群上尿路上皮癌胚系突变图谱
尿路上皮癌是最常见的泌尿系肿瘤之一,发生于肾盂、输尿管、膀胱和尿道。据统计,2022年中国人群新诊断尿路上皮癌为9.5万人。其中来源于肾盂与输尿管的尿路上皮癌被称为上尿路上皮癌(UTUC)。中国人群上尿路上皮癌发生率高于欧美人群,且流行病学特点及基因组学特点与欧美国家不同。因此进一步探寻中国人群上尿路上皮癌基因组学特征,阐明发病机制与指导临床治疗是目前亟待解决的问题。为了攻克这一难题,复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授带领团队领衔构建了目前国际上最大规模的UTUC队列,绘制了UTUC患者遗传易感基因的胚系突变图谱。
本研究回顾性分析了309名中国UTUC患者的520个癌症相关基因的检测数据,对致病性/可能致病性(P/LP)胚系突变进行了分析,并与先前研究中的西方人群队列数据进行了比较。研究发现中国人群最常见的携带胚系P/LP突变的基因是MSH2、BRCA2、BRCA1和BRIP1。携带胚系P/LP突变的基因主要富集在同源重组修复(HR,43.7%)和错配修复(MMR,18.3%)等7个分子通路上。进一步分析发现有个人肿瘤史和肿瘤家族史的患者有更高的胚系P/LP突变率。14.2%(44/309)的中国UTUC患者存在DNA损伤修复基因的胚系P/LP突变,总体与美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心的UTUC队列相近(14.9%)。但中国人群的BRCA2突变频率更高,MMR相关基因、CHEK2和APC突变频率更低。
通过与GnomAD数据库中的东亚健康人以及ChinaMAP数据库中的中国非癌症人群进行对比,发现MSH2/BRCA1/BRCA2/BRIP1基因的胚系P/LP突变与UTUC发病风险增加显著相关。此外,在检测到的胚系P/LP变异中,63.4%为潜在可靶向突变(OncoKB),具有治疗指导价值。
此研究是迄今为止报道的最大的关于中国UTUC患者胚系突变谱队列。研究揭示了约1/5的UTUC患者携带致病性胚系突变,与西方人群的总体胚系突变率相似,但在特定基因的突变频率上存在差异。更重要的是,63.4%的胚系P/LP变异是潜在可靶向突变,且胚系突变特征与患者预后、肿瘤分子亚型等具有显著相关性。这些数据强调了胚系突变检测在UTUC患者中的重要性,也为UTUC的精准治疗和指导个体化用药提供了经验依据。
02
“精准影像+液态活检”突破前列腺癌异质性研究瓶颈
前列腺癌存在显著的异质性,不但患者之间存在显著病情差异,即使同一位患者体内,不同病灶之间的恶性程度和治疗反应也各不相同。因此,能否从前列腺癌异质性中找到“规律”,同时通过无创、动态的方式加以监测,是突破前列腺癌精准治疗的关键。为了攻克这一难题,复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科叶定伟教授团队联合核医学科宋少莉教授团队历经3年研究,首次报道基于PSMA PET/CT精准显像的异质性评估对于前列腺癌新型内分泌治疗的效果具有重要预测价值,建立的复旦预测模型在比利时列日大学的欧洲人群队列中得到验证。
本研究回顾性分析了153例同时接受PSMA PET/CT和ctDNA检测的患者。PSMA PET/CT能精准识别前列腺癌转移灶,并通过多维度的影像数据深入分析肿瘤生物学特征,使得肿瘤异质性的个体化评估成为可行、易用的临床工具。研究首先发现存在内脏转移和多发转移的患者有着更高的PSMA-PET/CT异质性评分(SUVhetero),同时异质性评分与ctDNA百分比、全身肿瘤负荷和肿瘤代谢体积存在显著相关性,并且高异质性评分富集了DDR通路、PIK3通路、TP53基因和AR基因等与前列腺癌生物学特性密切相关的通路和基因。在复旦肿瘤队列中,高异质性评分患者在接受阿比特龙治疗后的PSA响应率远低于低异质性评分患者(53.3% vs 83.3%)。
基于PSMA PET/CT影像的复旦预测模型进一步在比利时列日大学医学院的外部队列中进行独立验证,结果证实了异质性评分具有优异的疗效预测准确性:高异质性评分评分患者在接受恩杂鲁胺治疗后,3个月时发生进展的概率更高(50.0% vs 12.5%)。
本研究创新性地报道了PSMA PET/CT异质性评分对于新型内分泌治疗(阿比特龙/恩杂鲁胺)疗效具有重要的预测价值。基于精准影像和基因测序的动态分析能够为晚期前列腺癌的全程管理提供有力工具,帮助临床医生和患者做出更好的治疗决策。
【研究团队】
近年来叶定伟教授带领复旦肿瘤泌尿多学科团队,开展多项前瞻性临床试验和转化研究,致力于前列腺癌、尿路上皮癌、肾癌的精准诊治研究,代表性论著发表于Lancet Oncology、European Urology、Nature Reviews Urology、Cell Reports Medicine、Nature Communications、Clinical Cancer Research、Journal of NCCN、European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging等国际顶级期刊。依托多学科平台的强强协作,已建立起以“全程化、个体化、国际化”为核心的泌尿系统肿瘤精准诊疗体系。
复旦大学附属肿瘤医院副院长
泌尿肿瘤MDT首席专家
上海市泌尿肿瘤研究所所长
复旦大学前列腺肿瘤研究所所长
中国抗癌协会男性生殖系肿瘤专委会(CACA-GO)主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)前列腺癌专家委员会主任委员
中国初级卫生保健基金会泌尿外科专委会主任委员
中国前列腺联盟(CPCC)主任委员
中华医学会泌尿外科学分会(CUA)肿瘤学组副组长
中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)肾癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会副主任委员
中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组(UCOG)主任委员
中国抗癌协会常务理事、中国临床肿瘤学会常务理事
NCCN肾癌诊治指南中国版编写组副组长
NCCN前列腺癌、肾癌、膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员
晚期前列腺癌圣加仑共识专家委员会委员
前上海市抗癌协会理事长
国科金二审专家
亚太前列腺协会(APPS)候任主席
亚太冷冻外科学会副主席等
复旦大学附属肿瘤医院主任医师、教授、博士生导师
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科行政副主任(泌尿外科浦东院区负责人)
上海高校特聘教授(东方学者)
中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会秘书长
中国前列腺癌研究协作组秘书长
中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专委会常委
中国抗癌协会男生殖系肿瘤专委会委员
Prostate Cancer and Prostatic Diseases编委
擅长领域:前列腺癌早期诊断和根治性治疗、难治性前列腺癌的精准诊治策略。长期从事泌尿男生殖系统肿瘤的临床诊治工作,每年完成前列腺癌根治术超过300台,在国内率先开展精准影像引导的前列腺癌扩大根治术、复发性前列腺癌的挽救性手术
主要研究方向为前列腺癌内分泌治疗耐药的精准诊治,近五年来以通讯作者身份在European Urology(IF: 24.3)、Clinical Cancer Research( IF: 13.8)、Journal of NCCN(IF: 12.7),EJNMMI(IF: 10.0)发表代表性学术论文。受邀为Nature Reviews Urology ( IF: 16.4 )撰写描绘亚洲前列腺癌精准分型和诊治策略的综述,为该刊物首次邀请国内专家发表相关论著
作为课题负责人承担国家自然科学基金4项,获得上海高校特聘教授(东方学者)、上海市“医苑新星”杰出青年医学人才、上海市青年科技启明星计划、复旦大学十大医务青年、复旦大学及上海市卫健委青年五四奖章、复旦大学“十佳百优”优秀青年医生
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科主治医师
师从叶定伟教授,长期从事泌尿系统肿瘤的临床诊治和转化医学研究。主要研究方向为泌尿系统肿瘤的分子分型和基因组学研究,特别是DNA修复缺陷和胚系-体系突变互作等。
近年来第一作者和通讯作者发表SCI论文20余篇,合计影响因子188,多项研究成果发表于欧洲泌尿外科学会官方杂志European Urology(IF:24.3),Cell Press金牌杂志Cell Reports Medicine(IF:17.0),肿瘤学顶级期刊Molecular Cancer(IF:41.4),国立癌症综合网络官方杂志Journal of NCCN(IF:12.7),欧洲核医学协会官方杂志EJNMMI(IF: 10.0),美国癌症协会官方杂志Cancer(IF:6.9),国际癌症联盟官方杂志International Journal of Cancer(IF:7.4)等国际顶尖期刊。
目前主持国家自然科学基金、中国抗癌协会基金等多项,《中国恶性肿瘤学科发展报告(2020版)》编写专家,曾获上海市优秀博士生,上海市优秀住院医师等。