慢性乙肝病毒（HBV）感染是全球性的公共卫生问题。截至2015年，慢性乙型肝炎感染（CHB）影响全球2.92亿人，并导致89万人死于肝硬化和肝癌等肝脏相关并发症。
中国大约有8600万HBV感染者，截止至2020年中国慢性乙肝患者抗病毒治疗率仅为17%，与WHO的目标有显著差距。临床上乙肝治疗的目标是达到功能性治愈，即患者乙肝表面抗原（HBsAg）转阴，产生了乙肝表面抗体或未产生乙肝表面抗体，并且治疗停止后持续检测不到患者乙肝病毒DNA。
目前慢性乙肝的一线抗病毒药物有核苷（酸）类似物（NA）和干扰素。尽管长期NA治疗中，慢性乙肝患者HBV DNA不可检测率可达到85%以上，然而对HBsAg的清除率却远低于5%/年；且一旦过早停药，患者复发和肝炎恶化的可能性还会增加。这表明单纯接受NA治疗患者较难实现停药后功能性治愈，因此大多数患者需要长期服药，这是目前众多乙肝患者治疗所面临的困境。
近日，国际重磅医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表一项重磅研究。这项名为B-Clear的2b期研究表明：每周一次bepirovirsen治疗（剂量为300 mg），持续24周，有望使患者在治疗结束后HBsAg和HBV DNA维持阴性，并且无论患者是否正在接受NA治疗结果均相似。此外，基线时患者HBsAg水平（临界值为3000 IU/ml）或可用于预测bepirovirsen治疗疗效。
截图来源：NEJM
根据世界卫生组织的数据，目前全球每年HBV感染者新增数量近150万，全球每年约有89万人死于HBV感染（主要死于肝硬化和肝细胞癌），慢性HBV感染患者亟需更加积极的药物治疗手段。
Bepirovirsen是一款在研反义寡核苷酸（ASO）药物，可靶向所有HBV RNA（包括HBV信使RNA和前基因组RNA）。当前这项名为B-Clear的2b期、随机、平行队列试验，旨在评估慢性乙肝患者接受为期12周或24周bepirovirsen治疗的疗效和安全性。研究主要疗效结局为bepirovirsen治疗停止24周后，患者HBsAg（低于检测下限0.05 IU/ml）和HBV DNA（低于定量下限20 IU/ml）保持阴性状态。
患者纳入标准包括：年龄≥18岁、慢性HBV感染至少6个月、HBsAg水平＞100 IU/ml。其中，接受NA治疗的患者HBV DNA水平需＜90 IU/ml、丙氨酸转氨酶（ALT）水平需≤正常范围上限的2倍；未接受NA治疗的患者HBV DNA水平需＞2000 IU/ml，ALT水平需＜正常范围上限的3倍。
2020年7月27日至2022年3月18日期间，B-Clear研究共招募来自22个国家123家医学中心的457例患者。患者以3：3：3：1的比例随机分配接受每周一次bepirovirsen治疗（皮下注射）。其中：
第1组患者接受持续24周bepirovirsen治疗（剂量：300 mg）；
第2组患者接受持续12周bepirovirsen治疗（剂量：300 mg）+12周bepirovirsen治疗（剂量：150 mg）；
第3组患者接受接受持续12周bepirovirsen治疗（剂量：300 mg）+12周安慰剂治疗；
第4组患者接受接受持续12周安慰剂治疗+12周bepirovirsen治疗（剂量：300 mg）。
▲4组患者治疗方案示意图（图片来源：参考资料[1]）
此外，在治疗的第4天和第11天，患者接受300 mg负荷剂量的bepirovirsen（第1组~第3组）或安慰剂（第4组）给药。患者随访时间共计长达55周。
统计数据显示，总体而言，457例慢性乙肝患者中有227例正在接受NA治疗，230例未接受NA治疗。第1组中，6例（9%）接受NA治疗的患者和7例（10%）未接受NA治疗患者发生主要结局事件；第2组中，6例（9%）接受NA治疗的患者和4例（6%）未接受NA治疗的患者发生主要结局事件；第3组中，2例（3%）接受NA治疗的患者和1例（1%）未接受NA治疗的患者发生主要结局事件。
▲4组患者研究主要结局数据（图片来源：参考资料[1]）
总体而言，每周一次bepirovirsen治疗（剂量为300 mg），持续24周，可使9%~10%的患者在治疗结束24周后保持HBsAg和HBV DNA阴性，并且无论患者是否正在接受NA治疗结果均相似。若允许治疗过程中出现病毒载量一过性波动，则治疗结束24周后保持HBsAg和HBV DNA阴性的患者比例可高达10%~14%。
针对第1组中不同基线HBsAg水平的患者进行分析，数据显示，相较于基线时HBsAg水平较高的患者，基线时HBsAg水平较低的患者更有可能发生主要结局事件。进一步分析表明，基线时HBsAg水平是否低于3000 IU/ml（3.5 log10 IU/ml），或可有效预测bepirovirsen的疗效。基线时HBsAg水平≤3000 IU/ml的亚组中，分别有12%接受NA治疗的患者和25%未接受NA治疗的患者发生主要结局事件。
值得关注的是，在乙肝e抗原（HBeAg）阴性的患者中，无论是否接受NA治疗，研究均观察到主要结局事件的发生；而在HBeAg阳性的患者中，研究观察到仅接受NA治疗的患者发生了主要结局事件。
安全性方面，在第1周至第12周期间，与安慰剂组（第4组）相比，bepirovirsen治疗组（第1、2和第3组）不良事件发生更为常见，主要包括注射部位反应、发热、疲乏以及丙氨酸转氨酶水平升高等。
总体而言，当前B-Clear研究的结果表明bepirovirsen有望为慢性乙肝病毒感染患者实现功能性治愈带来重大突破。尽管总体上发生主要结局事件的患者百分比相对较低，但若根据基线时患者的HBsAg水平（3000 IU/ml或可作为基线时HBsAg水平的相应临界值），或联合其他药物进行治疗，bepirovirsen有望进一步增强慢性乙肝患者的治疗疗效。
此外，目前大多数慢性HBV感染患者为乙肝e抗原阴性。当前研究观察到，bepirovirsen可降低乙肝e抗原阴性患者的HBsAg水平，这表明乙肝e抗原阴性的患者同样存在bepirovirsen的治疗靶点。而在乙肝e抗原阳性的患者中，仅接受NA治疗的患者发生了主要结局事件，这或许由于未接受NA治疗的乙肝e抗原阳性患者基线时HBsAg水平较高所致。
论文强调，未来仍需开展更大规模的临床试验并进行更长时间的治疗随访来评估bepirovirsen的安全性和有效性。
