在创新药“扎堆”的背景下，存在大量未被满足临床需求的疾病领域，吸引越来越多的药企进入赛道。例如，乙肝领域就是其中之一。
在近期举办的亚太肝脏研究学会（APASL 2023）会议上，乙肝新药的研发传来了好消息。
腾盛博药研发的BRII-835与 BRII-179联合疗法用于治愈乙型肝炎病毒（HBV）感染Ⅱ期研究取得了积极的中期结果；歌礼制药也公布了其研发的皮下注射PD-L1抗体ASC22（恩沃利单抗）可以实现慢乙肝功能性治愈，且在慢性乙肝患者中安全性、耐受性良好。
除此以外，全球还有许多针对乙肝功能性治愈的在研新型疗法，使得乙肝用药赛道呈现出火热态势。
01
患者人群广、治疗药物匮乏
存在大量未满足临床需求
所谓乙型病毒肝炎症（又称乙肝），是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的以肝脏病变为主的一种世界性疾病，临床症状表现为食欲减退、全身乏力等。而且，乙肝患者还可能发展为肝硬化和肝癌。据统计，全球约三分之一的肝癌可归因到乙肝病毒感染。
从患者人数看，全球约2.9亿HBV携带者，我国大约有8000万，是全球乙肝病毒感染人数最多的国家，其中慢性乙型肝炎患者约2000万-3000万例。
值得一提的是，虽然目前市面上已拥有乙肝疫苗和NAs核苷类药物（恩替卡韦、替诺福韦等均需终身服药）、干扰素类药物，但只能起到乙肝预防和缓解症状的作用，并不能治愈乙肝。
乙肝无法治愈的根本原因在于：共价闭合环状DNA（cccDNA）具有高稳定性，在细胞核内可以维持长达数年之久，所以导致病情复发，即便治疗后仍会出现不定期反弹。
例如，NAs核苷类药物NAs只能抑制乙肝病毒RNA逆转录为乙肝病毒DNA，却不能抑制乙肝病毒cccDNA转录为乙肝病毒RNA，因此对HBsAg没有抑制作用，无法彻底清除肝细胞内的cccDNA。
这意味着，一旦肝细胞核内仍存在乙肝病毒，就仍有发生肝细胞癌的风险。
此外，慢性乙肝治疗药物还出现匮乏的状态，在目前FDA批准的8款药物中有7款是在2008年以前上市，近十几年仅有一款替诺福韦升级版获批上市。
02
siRNA、ASO等新型疗法亮相
国内外掀研发热潮
随着研发水平的不断进步，科学家们已找到实现乙肝完全治愈的策略：可通过清除cccDNA或永久沉默cccDNA转录，实现在不杀死受感染肝细胞的情况下治愈乙肝，也可通过诱导免疫调节，安全清除HBV受感染肝细胞治愈乙肝。
具体而言，药企可从以下两个策略研发乙肝新型疗法。
靶向HBV生命周期
靶向HBV生命周期，包括靶向cccDNA的新药和间接靶向cccDNA的新药，前者包括cccDNA抑制剂（表观遗传修饰、失稳剂、基因编辑），后者包括入胞抑制剂、核衣壳抑制剂、siRNAs、反义RNA和HBsAg释放抑制剂。
通过靶向宿主免疫系统来攻击乙肝病毒
通过靶向宿主免疫系统来攻击乙肝病毒，包括治疗性疫苗、PD-1/PD-L1抑制剂、凋亡诱导剂、TLR激活剂和HBV特异性免疫重建（T细胞免疫调节剂等）。
从作用机制看，小干扰核酸（siRNA）药物主要通过RNA干扰的方式沉默乙肝mRNA的表达以起到治疗作用；反义寡核苷酸（ASO）是通过与病毒mRNA结合的方式沉默乙肝mRNA的表达以起到治疗作用；HBsAg抑制剂能够抑制或者干扰HBsAg的分泌。
目前，全球在研的乙肝新型疗法类型多样，其中进展最快的GSK和Ionis共同研发的Bepirovirsen（GSK836）已进入III期临床。
Bepirovirsen属于反义寡核苷酸（ASO）药物，作用机制是在抑制HBsAg蛋白表达的同时，通过TLR8刺激免疫应答，激活免疫系统清除血液循环系统中的病毒。
2022年，Ionis/GSK在EASL上发表了Bepirovirsen II期B-Clear研究数据：针对接受核苷治疗的患者，在完成24周治疗时达到28%的临床治愈率；针对没有接受核苷治疗的患者，在完成24周治疗时达到29%的临床治愈。
2023年2月，GSK更新了Bepirovirsen的最新进展，已启动B-WELL1和B-WELL2等两项III期临床研究，探索ASO联用核苷（NA）功能性治愈慢性乙型肝炎。
国内方面，布局最多的乙肝疗法为核衣壳抑制剂，作用机制是通过阻断衣壳蛋白装配，或加快衣壳蛋白降解，从而阻断衣壳装配过程，影响病毒复制。
根据安信证券研报披露显示，目前国内有超过10款核衣壳抑制剂已在注册临床阶段，包括齐鲁制药的QL-007、科伦药业的KL060332、东阳光药的甲磺酸莫非赛定、广生堂的GST-HG141和恒瑞医药的HRS5091等。
03
国内药企角逐乙肝赛道
东阳光药、广生堂、恒瑞……
乙肝赛道呈现出的良好前景，吸引了包括腾盛博药和歌礼制药等在内的不少国内药企进入赛道。
例如，腾盛博药研发的BRII-835与 BRII-179联合疗法安全且耐受性良好，与单独使用BRII-835或BRII-179相比，联合疗法诱导了更强的抗乙肝表面抗原（HBsAg）的抗体反应，并改善了HBsAg特异性T细胞应答。其中，BRII-835属于siRNA药物，BRII-179属于新型重组蛋白免疫疗法，也是一种基于病毒样颗粒的治疗性乙肝疫苗。
图源：腾盛博药公告、安信证券整理
歌礼制药的ASC22（恩沃利单抗）是全球临床进度最快的通过阻断PD-1/PD-L1通路用于慢乙肝功能性治愈（即HBsAg清除）的免疫疗法。
实际上，恩沃利单抗（KN035）是康宁杰瑞自主研发的PD-L1单域抗体Fc融合蛋白，于2021年11月25日获国家药监局批准用于治疗DNA错配修复功能缺陷（dMMR）晚期实体瘤，是全球首个获批上市的皮下注射PD-L1抑制剂。
2021年11月8日，歌礼制药与康宁杰瑞签署协议，获得恩沃利单抗全球独家开发和商业化权益，用于治疗包括乙型肝炎和艾滋病在内的所有病毒性疾病。
在近期举办的APASL 2023会议上，歌礼制药公布了ASC22（恩沃利单抗）取得积极的II期研究结果，可以实现慢乙肝功能性治愈，42.9%（3/7）基线HBsAg≤100 IU/mL的患者在治疗期间实现了HBsAg持续清除。
图源：歌礼制药公告
东阳光药的Morphothiadin（甲磺酸莫非赛定胶囊，GLS4）属于新一代的二氢嘧啶类药物，是基于拜耳的Bay41-4109经过结构优化和活性筛选获得的一款化合物，其作用机制是干扰HBV病毒衣壳体组装，可呈剂量依赖性减少病毒衣壳的正确组装，加速异常衣壳形成，从而强烈抑制HBV的复制及成熟病毒颗粒的产生。
Morphothiadin是同靶点在全球范围内研发进展最快的化合物，也是全球首个临床证实可以明确抑制s抗原的小分子化合物，目前已处于III期临床阶段，预计最快2024年上市。
广生堂的GST-HG121是乙肝表面抗原（HBsAg）抑制剂，基础研究表明其通过降解RNA的方式发挥作用，可有效地抑制HBsAg表达，降低乙肝表面抗原滴度，有望提高乙肝表面抗原转阴率，恢复免疫监视机制，已于2022年6月获得I期临床试验伦理委员会批件。
另外，广生堂还有两款在研的乙肝创新药：HBsAg抑制剂GST-HG131，目前Ia期临床试验已完成所有受试者的给药和耐受性、安全性观察；GST-HG141是全球First in class的MOA II型乙肝核心蛋白调制剂，可以抑制HBV衣壳的脱壳与组装，专一性针对病毒靶点，对宿主靶点作用风险小，安全性高，目前已于2023年2月完成II期多中心临床试验首例受试者成功入组，全球尚无该靶点药物上市，竞争格局良好。
除此以外，恒瑞医药也有两款乙肝药物在研发当中，HRS9950（TLR-8选择性激动剂）和HRS5091（HBV核衣壳组装调节剂）目前均处于I期临床试验阶段。
参考资料
1.各公司财报、公告
2.医药生物行业周报：聊聊乙肝功能性治愈》，国盛证券
3.《特宝生物-688278-勇攀乙肝治愈珠峰，长效生物制剂龙头强势崛起》，安信证券
4.《生物医药行业新药周观点：APASL2023国内企业披露最新数据，全球范围内多个乙肝新兴疗法兴起》，安信证券
