近日，礼新医药和阿斯利康共同宣布，双方就靶向GPRC5D抗体偶联药物（ADC）LM-305的全球开发和商业化权益达成独家许可协议。该项目为潜在同类首创新型ADC分子，目前处于临床前阶段。
根据协议条款，阿斯利康将获得LM-305的研究、开发和商业化的独家全球许可。礼新医药可获得5500万美元首付款和近期里程碑付款、另加高达5.45亿美元的开发和商业化里程碑付款，以及基于全球净销售额的梯度销售分成。
据悉，LM-305是一种具有同类首创分子潜力的新型GPRC5D靶向ADC，由抗GPRC5D单克隆抗体、蛋白酶可降解连接子和细胞毒素载荷单甲基奥瑞他汀 E (MMAE) 组成，是礼新医药基于独家ADC平台自行研发的第二款产品。随着LM-305的授权交易完成，GPRC5D靶点也引起了产业界关注。
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GPRC5D与多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤（MM）是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤，它起源于骨髓造血组织的浆细胞恶性增殖，可破坏骨骼、免疫系统、肾脏及红细胞数量，通常导致广泛的骨骼破坏、骨质减少及病理性骨折。MM通常发生于老年人中，随着中国人口老龄化日益严重，MM患者人数于2024年预计将增至16.72万人，并于2030年将进一步增长至26.63万人。
目前，临床上针对MM的治疗方法以综合治疗为主，包括化疗、放疗、自体干细胞移植等；靶向治疗方法主要包括沙利度胺等免疫调节药物、卡非佐米等蛋白酶体抑制剂、抗CD38单抗以及靶向BCMA的CAR-T细胞疗法等。
虽然疗法众多，但大多数MM患者在获得缓解之后疾病仍会复发。尤其是对于BCMA低表达或阴性相关的复发病例，虽然靶向BCMA的CAR-T细胞疗法已获批上市，但这类药物的疗效并不乐观。因此，寻找新的治疗靶点成为MM领域亟需满足的需求。
GPCR（G蛋白偶联受体）是一种膜受体蛋白家族，在人体内发挥着一系列重要功能，其传递多种信号，调控着细胞生长、基因转录、翻译后调控等生物反应，对炎症、心血管疾病、肿瘤等疾病的发生和发展有重要影响。
GPRC5D是GPCR家族C组5成员D，属于一种孤儿受体，为7次跨膜蛋白。研究表明，GPRC5D在原代多发性骨髓瘤细胞表面高表达，而在正常组织的表达仅限于毛囊区域。研究数据显示，65%的多发性骨髓瘤患者中GPRC5D有超过50%的表达阈值，且其表达水平与靶点BCMA相对独立。因此GPRC5D是治疗MM的潜在靶标。
GPCR结构及信号通路概述
来源：参考资料1
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靶向GPRC5D药物的研发进展
GPRC5D目前已有双抗、ADC、CAR-T细胞、CAR-NK细胞等药物形式。较为领先的是由强生开发的GPRC5D/CD3双抗Talquetamab（JNJ-64407564）和罗氏的RG6234。
部分在研GPRC5D药物
来源：公开资料、CDE
Talquetamab是一种同时靶向GPRC5D和CD3的通用型T细胞重定向双特异性抗体，用于治疗至少接受过四线治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤，此前曾获得中国、美国和欧洲监管机构授予的突破性疗法认定，强生已于去年12月向FDA提交上市申请。
在2022年美国血液学会（ASH）年会上公布的一项II期临床数据显示：曾接受过中位5线疗法的复发或难治性MM患者，在接受每周0.4 mg/kg与0.8 mg/kg的talquetamab治疗后，ORR分别为74.1%与73.1%，中位缓解时间（DOR）为9个月或以上。Talquetamab预计将在今年下半年公布治疗复发或难治性MM的进一步结果。
RG6234是罗氏研发的一款靶向GPRC5D和CD3的双特异性抗体，具有独特的双特异性抗体结构，包含两个与靶点结合的蛋白域和一个与CD3结合的蛋白域。在I期临床试验中，RG6234的ORR达到71.4%，其中52.4%的患者达到非常好的部分缓解。
OriCAR-017是一款基于原启生物自主创新的OriAb及OriCAR技术平台开发的靶向GPRC5D靶点的CAR-T候选产品。OriCAR平台具备成倍提升记忆性免疫细胞扩增效率的优势，可以有效增强CAR-T在体内的抗肿瘤活性和持久性，能够高效抑制肿瘤和预防复发。
在2022 ASCO年会上，原启生物公布了OriCAR-017治疗难治复发MM的I期临床数据。疗效方面，10例患者中位随访时间为175天，ORR为 100%，sCR（严格意义上的完全缓解） 为60%，VGPR（非常好的部分缓解）为30%，PR（部分缓解）为10%。先前接受过 BCMA CAR-T 治疗的5里患者中2例sCR、2例VGPR、1例PR。不良反应方面，无剂量限制性毒性或严重不良事件报道，无免疫细胞治疗相关神经毒性综合征报道。
BMS-986393是BMS研发的靶向GPRC5D的自体 CAR-T细胞疗法。在2022 ASH会议上，BMS公布了BMS-986393的I期数据。结果显示，在14例可评估初始临床反应的患者中，有12例有响应，ORR达86%，其中包括接受过BCMA靶向治疗和BCMA CAR-T细胞治疗的患者。所有剂量水平的中位DOR均未达到，中位随访时间为4.0个月，目前仍有88%的患者在随访中。安全性方面，65%的患者报告了与BMS-986393相关的3/4级治疗突发不良事件，最常见的是中性粒细胞减少症和血小板减少症。
MCARH109是由纪念斯隆凯瑟琳中心（MSKCC）与Eureka Therapeutics联合开发的靶向GPRC5D 的CAR-T细胞疗法。在体外研究中，MCARH109展现了良好的疗效，同时其也在BCMA耐药模型展现了较好的活性。
在I期临床研究中，共评估了17例复发难治性多发性骨髓瘤患者，这些患者在接受MCARH109治疗前平均接受过4线治疗。17例患者接受了四种不同剂量的MCARH109治疗：25×106，50×106，150×106和450×106 CAR-T 细胞剂量。
结果显示，所有剂量组的总体ORR为71%，VGPR为59%，CR为35%。而在25-150×106剂量组中，治疗的总体ORR为58%，VGPR为42%，CR为25%。在接受过BCMA靶向治疗的患者中，总体ORR为70%，CR为60%。在没有接受过BCMA靶向治疗的患者中，总体ORR同样为71%，VGPR为57%，CR为29%。另外，患者最大耐受剂量为150×106 CAR T细胞。
除了双抗、CAR-T疗法外，先博生物还开发了靶向BCMA/GPRC5D的双靶向CAR-NK疗法SNC112。临床前数据表明，SNC112对肿瘤细胞的杀伤效果显著强于两个单靶CAR-NK产品，而且在BCMA抗原逃逸模型中，显示出显著优于BCMA CAR-NK的抗肿瘤效果。因此SNC112很可能成为针对MM患者的最佳新型通用型细胞治疗产品。
目前，GPRC5D作为一个新发现的靶点，布局企业并不太多，不过其临床实力不容小觑。随着临床实力逐渐凸显，越来越多的企业入局其中，在MM治疗领域，GPRC5D有望成为接力CD38、BCMA的下一个热门靶点。
参考资料：
1. Joshua Li, et al. The Molecule Pages database. Nature. 2002.
2. https://www.jnj.com/janssen-presents-new-data-for-talquetamab-a-first-in-class-gprc5dxcd3-bispecific-antibody-suggesting-durable-responses-in-patients-with-heavily-pretreated-multiple-myeloma.
3. Janssen Presents New Data for Talquetamab, a First-in-Class GPRC5DxCD3 Bispecific Antibody, Suggesting Durable Responses in Patients with Heavily Pretreated Multiple Myeloma.
4. GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells DOI: 10.1126/scitranslmed.aau7746.
