特点：
CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）是一种通过基因工程技术改造患者自身T细胞，使其能够特异性识别并攻击B淋巴细胞的创新性治疗方法。其核心原理是利用T细胞的免疫系统功能，结合合成的嵌合抗原受体（CAR）技术，增强其对B的靶向性和杀伤能力。
治疗流程:
T细胞采集：从患者外周血中分离T细胞；
基因改造：通过病毒载体将CAR基因导入T细胞，使其表达CAR；
体外扩增：在实验室中培养CAR-T细胞至数百万倍；
回输：将改造后的CAR-T细胞注入患者体内，激活免疫系统攻击B细胞。
疗效：
在3例难治性RA患者中，第4代CAR-T细胞治疗后，关节症状和炎症指标显著改善，部分患者达到临床缓解。随访1年后，所有患者类风湿因子（RF）转阴，2例抗CCP抗体完全转阴，另一例降低98%。
潜在不良反应：
细胞因子释放综合征（CRS）：发热、低血压、低氧血症、呼吸困难、器官功能障碍等。严重时可导致多器官衰竭甚至死亡。
神经毒性（ICANS）：意识模糊、头痛、语言障碍、癫痫发作、运动功能障碍等。
感染风险：细菌、真菌或病毒感染（如肺炎、尿路感染）。
血细胞减少：贫血、白细胞减少、血小板减少。
过敏反应：皮疹、瘙痒、呼吸困难。
TCE疗法
特点：
T细胞衔接器（T-Cell Engager, TCE）疗法在自身免疫病领域，是指通过双特异性或三特异性或四特异性抗体/蛋白等构建的能同时结合T细胞表面的分子（如CD3）和异常B细胞表面分子（如CD19），从而诱导并激活T细胞去杀伤B细胞的创新免疫疗法。
相比大名鼎鼎的CAR-T介导的B细胞清除疗法，TCE无需体外基因编辑，可直接利用患者自身体内T细胞，具有“现货型”优势，且生产过程更简单、剂量可控、毒性风险更低的特征，而且还能达到和CAR-T“异曲同工”的作用，即清除异常反应性B淋巴细胞。
其基本原理简单来说，就是通过“中间人”TCE分子的一个手臂将T细胞（杀手细胞）拉住，另一手臂将B细胞（致病细胞）拉住，从而将这两种细胞串联在一起，让T细胞和B细胞近距离的“搏斗”，从而达到让T细胞消灭B细胞，也就是消除自身抗体的目的。由于B细胞是自身抗体的生成细胞，因此最终可实现治疗类风湿关节炎的特殊目标（如下图）。
疗效和安全性：
2024年4月《Nature Medicine》发表的关键研究显示，安进的Blinatumomab（CD19/CD3双抗）在6名难治性类风湿关节炎患者中实现了疾病活动度快速下降、滑膜病变改善及自身抗体水平降低，且未出现细胞因子释放综合征（CRS）等严重不良反应。这一结果首次证实了TCE药物在B细胞介导的自免疾病中的可行性。
三抗疗法
诺华制药(NVS.US)1类新药PIT565获批1期临床，用于类风湿关节炎适应症临床试验研究。
PIT565是一种同类首创的CD3/CD19/CD2三抗，与CD3双抗相比，通过PIT565进行CD2共刺激可以克服T细胞耗竭，并增加患者的应答深度和持续时间。
PIT565是一种抗CD3/CD19/CD2的三特异性抗体，能够同时靶向CD19和T细胞上的CD3及CD2。
这种设计使其能够通过共刺激CD2激活T细胞，从而增强T细胞对CD19阳性恶性B细胞的细胞毒性作用。PIT565通过靶向CD19、CD3和CD2，实现了对T细胞的重定向，使T细胞能够更有效地杀伤CD19阳性的恶性B细胞/类风湿关节炎B细胞。
干细胞-外泌体疗法
特点：
骨髓间充质干细胞（Bone Marrow Mesenc-hymal Stem Cells, BMSC）是存在于骨髓中的一种多潜能干细胞，具有自我更新和多向分化潜能，能分化为成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞等。BMSC还具有免疫调节功能，广泛用于组织修复、免疫疾病和神经系统疾病等研究。
外泌体（Exosomes）是细胞分泌的直径约30–150 nm的囊泡，含有蛋白质、脂类、mRNA、miRNA等，可作为细胞间通讯的媒介，参与调控靶细胞功能。BMSC-Exo（BMSC来源的外泌体）指由BMSC释放的外泌体，携带特定的蛋白质和核酸，具有较强的组织修复、免疫调节、抗炎、抗凋亡等生物学功能。相比直接移植BMSC，使用其外泌体避免了细胞相关的免疫排斥和安全隐患，逐渐成为“细胞替代疗法”的新趋势。
疗效：
干细胞外泌体在RA治疗中展现出显著的抗炎、免疫调节和组织修复潜力，尤其在抑制炎症因子、调节巨噬细胞极化和促进软骨再生方面效果突出。
外泌体通过递送生长因子（如VEGF、TGF-β1）和抗炎分子（如PD-L1、gal-1），促进软骨和骨组织的修复。
干细胞外泌体（如间充质干细胞来源的外泌体）通过调节巨噬细胞表型（如M1→M2极化）和抑制促炎因子（如TNF-α、IL-6）的释放，显著减轻RA的炎症反应。
安全性：
临床试验表明，干细胞外泌体治疗RA的安全性良好，未观察到严重不良反应，仅出现低热、头晕等轻微反应。
通过代谢工程化修饰（如脂肪干细胞的代谢糖工程）可提高外泌体的产量和纯度，同时减少潜在污染风险。
临床试验中偶见低热、头晕、轻微不适等反应，但未报告严重不良事件。
外泌体的长期疗效和安全性仍需进一步研究，尤其是其在异体应用中的免疫排斥风险。
多靶点RNA干扰疗法
特点：
小干扰RNA (siRNA) 由核糖核酸酶 (RNAse III) 家族成员Dicer切割而产生，Dicer负责在细胞质内处理双链 RNA (dsRNA)。这种酶促切割产生长度约为21-25个碱基对的 RNA 双链体。siRNA可与靶 mRNA分子上的互补序列结合，通过mRNA降解和随后的蛋白质翻译阻止实现转录后沉默。合成 siRNA 的结构特征为短的双链 RNA 双链体，包含20-24个碱基对（通常为 21bp）的正向（非引导）链和反向（引导）链，其特征为 5′ 端磷酸化、3′ 端羟基化，以及每条链上特有的双核苷酸 3′ 突出端 。
这些siRNA双链体与RNA诱导沉默复合物(RISC)的催化组分Argonaute 2 (AGO2)结合，形成siRNA负载RISC(siRISC)，其具有特定的长度和结构特征。在siRISC中，AGO2切割siRNA双链体，导致链分离。正义链被丢弃，而反义链（引导链）仍然整合在siRISC复合物中。活化的siRISC仅含有引导链，通过碱基配对靶向互补mRNA并诱导其切割，从而沉默基因表达。释放的正义链可以快速降解，也可以作为下游扩增过程的引物。在RNA依赖性RNA聚合酶存在下，它可以促进以目标mRNA为模板合成双链RNA。新合成的dsRNA随后被Dicer酶加工成siRNA，重新进入RNA干扰（RNAi）循环，增强基因沉默效应。
疗效：
多项研究表明，在FLS、巨噬细胞和小鼠模型中，siRNA介导的TNF-α沉默可减弱炎症细胞因子表达，抑制FLS侵袭性，促进滑膜细胞凋亡，并减轻关节炎相关症状。 TNF-α siRNA 与小分子药物或生物制剂 DMARD（例如地塞米松或甲氨蝶呤）联合给药，能够同时抑制多种炎症通路，从而增强抗关节炎疗效，这在胶原诱导性关节炎 (CIA) 模型中得到了证实。
大量研究表明，siRNA能有效抑制FLS的增殖、降低其活力、阻碍其迁移和侵袭能力，并诱导其凋亡，从而减轻体内关节炎症。利用 siRNA 沉默特定分子，如透明质酸介导的运动受体 (HMMR)、细胞通讯网络因子 1 (CCN1)、KH RNA 结合结构域信号转导相关蛋白1 (KHDRBS1) 和E2F转录因子2 (E2F2)/STAT3，已显示出在抑制FLS侵袭行为方面具有良好潜力。此外，癌症中经常过表达的因子，特别是己糖激酶2 (HK2)、酪蛋白激酶 2α 1 (CSNK2A1) 和survivin，也有助于成纤维细胞样滑膜细胞的激活。利用siRNA 特异性靶向这些因素可以抵消成纤维细胞样滑膜细胞的假恶性表型，从而抑制骨刺侵入关节组织。
安全性：
免疫原性反应
尽管siRNA在靶向治疗中具有高特异性，但其仍可能引发免疫原性反应。例如，有研究指出，siRNA可能通过激活Toll样受体3（TLR3）等免疫受体，引发免疫系统的过度反应，导致炎症反应或过敏反应。此外，siRNA的脱靶效应也可能导致非特异性免疫反应，影响正常组织的功能。
局部和全身毒性
在临床试验中，siRNA疗法的不良反应主要包括局部和全身毒性。例如，patisiran（一种针对TTR基因的siRNA药物）在治疗遗传性ATTR多发性神经病变时，最常见的不良事件是输液相关反应（如发热、寒战、恶心等），严重程度在少数患者中达到3级。此外，部分患者在治疗期间出现了肝功能异常（如ALT升高）和肾功能异常（如血清肌酐升高）。
脱靶效应
尽管siRNA具有高度的序列特异性，但在实际应用中仍可能出现脱靶效应。脱靶效应是指siRNA在非目标基因上产生沉默作用，从而引发非预期的生物学效应。例如，有研究指出，某些siRNA可能在非目标基因上激活免疫反应，导致炎症或细胞毒性。
总 结
目前上述疗法都还处于临床研究或非临床研究阶段，距离获得国家药监局批准上市用于治疗类风湿关节炎还有几年时间不等。
从作用机制上分析，其中部分疗法有完全缓解甚至治愈类风湿关节炎的潜力，值得广大患者持续关注。
上述疗法的有效性都比较突出，但是安全性问题也不容小觑。
