血液病患者死亡率高达 90%，竟是因为这种疾病!
侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）是指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的疾病。
近年来由于造血干细胞移植、实体器官移植的广泛开展，高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药物的应用以及各种导管的体内介入、留置等，临床上 IFD 的患病率明显上升，成为骨髓及器官移植受者、接受化疗的恶性血液病和恶性肿瘤患者以及其他危重病患者的严重并发症及重要死亡原因。
念珠菌和曲霉菌是血液病患者 IFD 最常见致病菌。真菌血症以念珠菌多见；肺部 IFD 以丝状真菌为主，其中曲霉菌为主要致病菌。
IFD 的危险因素主要包括：高龄，糖尿病，恶性血液系统疾病，念珠菌定植，侵袭性操作，既往真菌感染、糖皮质激素、免疫抑制剂等。此外，环境、遗传因素以及免疫功能低下也可能是 IFD 的重要危险因素，具体如表 1 所示。
国内前瞻性、多中心流行病学——China Assessment of Antifungal Therapy in Hematological Diseases（CAESAR）研究构建了接受化疗的恶性血液病患者 IFD 风险评分工具，包含性别、新诊断或复发疾病的诱导化疗、中性粒细胞减少、中性粒细胞减少＞10 天，低蛋白血症，置入中心静脉导管，既往 IFD 史。该评分工具的 ROC 曲线下面积为 0.84（95% CI：0.80 – 0.89）。表 2. 恶行血液病患者确诊/临床诊断 IFD 的风险评分表
IFD 的定义是由宿主因素、临床表现及微生物依据所组成的。IFD 的分类以诊断确定性水平为基础，可以分为 4 个层级：确诊、临床诊断、拟诊和未确定。确诊：除要有宿主、临床表现外，还要在组织病理中找到微生物依据
临床诊断：具备至少 1 项宿主因素，1 项临床表现和 1 项微生物依据
拟诊：具备至少 1 项宿主因素，1 项临床表现而缺乏微生物依据
未确定 IFD：具有至少 1 项宿主因素，但临床证据及微生物结果不符合确诊、临床诊断及拟诊 IFD 标准
表 3. 侵袭性真菌病诊断级别及诊断要素
a 确诊 IFD 不依赖患者宿主因素、临床和影像学表现评估
具体诊断标准，见表 4 和表 5，此诊断标准到目前已有 6 次修订。根据 IFD 的诊断标准，其诊断结论仅能在无菌条件下从无菌部位获得的培养物（如血液培养物）或表现为组织侵袭的组织病理学标本中获得。
a 在确诊患者的无菌组织中可采用多聚酶链反应检测真菌核酸帮助进一步确定病原
早期、特异、快速诊断 MH 并发 IFD 仍然是临床医生面临的难题。现有诊断手段包括真菌培养、血清循环抗原检测、分子生物学检测和放射学诊断等。血培养为诊断侵袭性念珠菌血症和其他酵母菌感染的主要方法。如果患者疑似感染念珠菌血症，应在开始侵袭性真菌感染（IFI）治疗之前行至少 2 种血液培养，分别为有氧和厌氧培养。为了监测 IFI 的治疗效果及确定其治疗时间，欧洲临床微生物学和传染病学会制定的念珠菌病诊断和管理指南建议每天进行血液培养，直至结果为阴性，治疗时间为阴性 ≥ 14 d。在多数肺部真菌感染患者中，对痰、气管分泌物和支气管肺泡灌洗液进行真菌培养均可达到诊断目的。尽管真菌培养结果可以较为有效地指导临床用药，但是上述方法存在耗时较长、阳性率较低等弊端。一般情况下，真菌培养需要 1～3 d，部分真菌可能时间更长，如培养组织胞质菌可能需要 1 个月，不利于临床做出早期诊断。真菌在侵袭宿主过程中会受到吞噬细胞的作用而释放细胞壁上的特异性抗原，这些特异性抗原包括半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）、1，3 - β - D 葡聚糖（G）、隐球菌荚膜多糖等。GM 为菌丝顶端最早释放的抗原，其释放量与菌量成正比，可以间接地反映感染程度，主要用于侵袭性曲霉菌（invasive aspergillus，IA）感染的早期诊断和治疗疗效的监测。在高危（粒细胞缺乏、血液系统恶性肿瘤等）人群中出现 IA 疑似症状时， GM 实验的阳性结果具有重要的诊断价值，但是血清学检测方法存在假阳性率与假阴性率，临床应用时需做好鉴别。应用分子生物学技术从分子水平上诊断真菌感染，其特异性强、敏感性高、快速、便捷，并能够迅速鉴定到菌种。对于免疫功能低下的患者，PCR 是诊断真菌感染的一种有效的方法，但检测的阳性结果不能区分感染与定值。真菌核酸的 RT - PCR 方法虽然敏感性较高，但也存在假阳性和易污染等缺点，且由于存在技术条件的限制以及实验室方法尚未标准化的问题，目前在临床上还未广泛应用。放射学影像在诊断 IFD 中具有较为重要的临床意义，尤其是 CT 扫描。通常 IA 感染患者多层胸部 CT 和高分辨率 CT 可见典型的「晕征」或「新月征」，但其对于 IFD 并不完全特异。「新月征」通常发生在粒细胞减少症恢复期间或恢复之后。根据欧洲癌症研究治疗组织/侵袭性真菌感染协作组和美国国立变态反应感染病研究院真菌病研究组（EORTC/MSG）共识，可依据上述征象确诊或拟诊为 IFD，并可据此开展 IFI 预防治疗。然而，CT 也存在一定的诊断局限性，晕轮征、空气新月征和空洞等特征性表现仅出现在少部分晚期患者中，早期患者肺部 CT 主要表现为非特征性改变。
[1]中国医师协会血液科医师分会,中国侵袭性真菌感染工作组. 血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第六次修订版）[J]. 中华内科杂志,2020,59(10):754-763.[2]赵珊珊,张璟,姚志远. 侵袭性真菌病高危因素研究进展[J]. 中国真菌学杂志,2015(3):190-192.
[3]Wang L, Wang Y, Hu J, et al. Clinical risk score for invasive fungal diseases in patients with hematological malignancies undergoing chemotherapy: China Assessment of Antifungal Therapy in Hematological Diseases (CAESAR) study. Front Med. 2019;13(3):365-377.
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