氟唑菌酰胺是由巴斯夫公司发现并开发的一款新型广谱杀菌剂,属于联苯吡唑酰胺类化合物。其作用机理是通过抑制线粒体呼吸链复合体Ⅱ中的琥珀酸脱氢酶,从而抑制真菌病原菌孢子的萌发、芽管和菌丝体的生长。与传统杀菌剂相比,氟唑菌酰胺具有高效、广谱、持效、选择性强的特点,同时具备优异的内吸传导性,兼具预防和治疗作用氟唑菌酰胺可广泛应用于谷物、油菜、果树、大豆、花生、棉花、玉米、蔬菜、甜菜、草坪和特种作物等多种作物,有效防治斑点落叶病、灰霉病、白粉病、锈病、菌核病等病害。此外,氟唑菌酰胺还具有良好的耐雨水冲刷性,能在各种环境条件下保持稳定的防治效果。市场需求增长迅速:氟唑菌酰胺自上市以来,市场需求一直保持稳定增长。2019年氟唑菌酰胺的全球销售额即已接近5亿美元。预计到2025年,中国氟唑菌酰胺产业将在政策推动下实现快速发展。随着现代农业对高效杀菌剂的需求不断增加,氟唑菌酰胺的市场潜力巨大。专利到期,国产化加速:巴斯夫关于氟唑菌酰胺的核心化合物专利将于2026年到期,这为国内企业提供了巨大的市场机会。目前,国内已有企业开始布局氟唑菌酰胺的生产和市场推广。例如,内蒙古中高化工有限公司等企业正在积极开发相关产品。随着专利的到期,氟唑菌酰胺的国产化进程将加速,国内企业有望在这一领域占据更大的市场份额。复配性能卓越,应用前景广阔:氟唑菌酰胺具有良好的复配性能,可与多种杀菌剂复配使用,进一步提升防治效果和延缓抗药性的产生。例如,氟唑菌酰胺与喹啉铜的复配组合对柑橘和苹果病害有显著防治效果;与环氟菌胺复配可用于防治葡萄白粉病;与苯醚甲环唑复配可以防治炭疽病、叶斑病。此外,氟唑菌酰胺还可与吡唑醚菌酯、氟环唑、苯醚甲环唑等产品复配,进一步拓展其应用范围。企业布局火热,市场潜力巨大。随着氟唑菌酰胺专利的到期,国内企业纷纷加速布局。例如,内蒙古中高化工有限公司等企业正在积极开发相关产品。此外,巴斯夫也在不断优化其产品组合,专注于混配制剂的推广。未来,随着仿制产品的冲击,氟唑菌酰胺的市场将进一步扩大,特别是在作物、国别和产品协同等方面。
布局建议:对于即将着手或已经布局氟唑菌酰胺的企业来说,首先需要做好产品组合和复配方案,充分发挥氟唑菌酰胺的多功能性和复配优势。其次,要精准定位作物和市场靶标,根据不同作物的需求开发针对性的产品。最后,在营销上要做好市场和客户培育,建立样板市场,打造自己的根据地市场。只有这样,企业才能真正抓住氟唑菌酰胺国产化后的掘金机会,实现可持续发展。
目前氟唑菌酰胺是巴斯夫第二大产品,仅次于吡唑醚菌酯,同时也是最大的专利期产品。琥珀酸脱氢酶抑制剂杀菌剂在近几年增长迅速,依赖于其独特的作用机理。可以预料到的是,氟唑菌酰胺将会成为20年后的又一个“吡唑醚菌酯”。
作用机理
氟唑菌酰胺为琥珀酸脱氢酶抑制剂,作用于线粒体呼吸链复合体 II 中的琥珀酸脱氢酶,抑制其活性,进而抑制真菌病原菌孢子的萌发,芽管和菌丝体的生长。
靶标作物
氟唑菌酰胺被巴斯夫广泛应用于草坪病害的防治。
另外其可用于防治广谱真菌病害,至少能防治 26 种真菌病害。可用于近百种作物,如谷类作物、豆类蔬菜、油料作物、花生、仁果类和核果类果树、块根和块茎类蔬菜、果菜类蔬菜和棉花,叶用或种子处理。
优势
氟唑菌酰胺高效、广谱、持效、选择性强,具有优异的内吸传导性,耐雨水冲刷,通过叶面和种子处理来有效防治谷物、大豆、玉米、油菜、果树、蔬菜、甜菜、花生、棉花、草坪和特种作物等的主要病害,如谷物、大豆、果树和蔬菜上由壳针孢菌、灰葡萄孢菌、白粉菌、尾孢菌、柄锈菌)、丝核菌、核腔菌等引发的病害,豆科植物的灰霉病、锈病、白粉病,棉花立枯病,向日葵和油籽菜上由链格孢菌引起的病害等。
氟唑菌酰胺适配性强,有多种复配产品,Adexar(氟唑菌酰胺+氟环唑)用于小麦、大麦、黑小麦、黑麦和燕麦,防治白粉病、叶枯病、颖枯病、条锈病和叶锈病等。Priaxor(氟唑菌酰胺+吡唑醚菌酯)在美国登记用于大豆、番茄、马铃薯和其他大田作物,对大豆褐斑病(Septoria glycines)的防治有特效;Orkestra SC(氟唑菌酰胺与吡唑醚菌酯)在巴西登记用于大豆、柑橘、马铃薯、洋葱、胡萝卜、苹果、芒果、甜瓜、黄瓜、甜椒、番茄、油菜、花生、菜豆、向日葵、高粱、玉米、小麦和花卉(菊花和玫瑰)等,能防治亚洲大豆锈病,增强作物的光合作用,用于病害的抗性管理。Priaxor® D(氟唑菌酰胺+吡唑醚菌酯+四氟醚唑)在美国登记用于防治对甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂产抗性的大豆灰斑病等。种子处理剂Obvius®(氟唑菌酰胺+吡唑醚菌酯+甲霜灵)在美国登记,能防治许多作物的多种、难治苗期病害。
可查到的资料是:王刚等人以二氟乙酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯为起始原料,经过缩合、合环、水解、酰氯化、胺解等6步反应合成氟唑菌酰胺。
国内登记
目前氟唑菌酰胺是巴斯夫的专利产品,其原药只有巴斯夫在国内登记。东莞市瑞德丰生物科技有限公司登记有其与丙森锌的复配,用于防治黄瓜白粉病,其余均为巴斯夫登记,包括其与苯醚甲环唑,氟环唑和吡唑醚菌酯等的多种复配。
二、 氟唑菌酰胺产品情况
1. 氟唑菌酰胺产品介绍
氟唑菌酰胺是巴斯夫公司开发的酰胺类杀菌剂,亦为琥珀酸脱氢酶抑制剂。主要用于谷物、大豆、玉米、蔬菜、水果、经济作物等作物,通过叶面或种子处理防治多种病害。氟唑菌酰胺已在美国、澳大利亚、加拿大、新西兰、欧盟诸国等国家获得登记。
氟唑菌酰胺高效、广谱、持效、选择性强,具有优异的内吸传导性,兼具预防和治疗作用。它能抑制孢子发芽、芽孢管伸长、菌丝体生长和孢子形成,可有效防治谷物、大豆、玉米、油菜、果树、蔬菜、甜菜、花生、棉花、草坪和特种作物等的主要病害。该产品通过叶面喷施和种子处理来防治一系列真菌病害,如谷物、大豆、果树和蔬菜上由壳针孢菌、灰葡萄孢菌、白粉菌、尾孢菌、柄锈菌、丝核菌、核腔菌等引起的病害。特别适用于豆类植物,防治由链格孢菌引起的病害、灰霉病、锈病、白粉病和壳针孢菌引起的病害,大豆锈病,棉花上由立枯丝核菌引起的病害以及向日葵和油籽菜上由链格孢菌引起的病害等。据称,氟唑菌酰胺在绝大多数作物上比三唑类杀菌剂具有更好的治疗作用,比甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂具有更好的保护作用。
2013年巴斯夫在中国登记了98%氟唑菌酰胺原药、氟环唑+氟唑菌酰胺制剂(商品名健武)、吡唑醚菌酯+氟唑菌酰胺制剂(商品名健达)。健武防治水稻纹枯病和香蕉叶斑病,健达防治马铃薯早疫病,芒果、辣椒炭疽病,黄瓜、西瓜、葡萄、草莓白粉病,黄瓜、葡萄、番茄、草莓灰霉病,番茄叶霉病等。2015年巴斯夫欧洲公司还登记了11.7%苯醚甲环唑+氟唑菌酰胺悬浮剂(商品名健攻),防治苹果斑点落叶病、黄瓜白粉病和番茄早疫病。
巴斯夫向孟山都供应氟唑菌酰胺,用于大豆和棉花的种子处理剂产品。同时2015年巴斯夫杀菌种子处理剂ObviusR(氟唑菌酰胺+吡唑醚菌酯+甲霜灵)获得美国环保署(EPA)正式登记,用于豆类植物、结荚蔬菜和油菜。
SDHI类杀菌剂是全球第三大类杀菌剂,其市场在2011-2017年快速成长,巴斯夫的氟唑菌酰胺从2015年占据榜首,占整个SDHI类杀菌剂的22%~25%。尽管SDHI类杀菌剂新品不断涌现,但氟唑菌酰胺依靠其优异的性能,其市场地位短期内不会有很大变化。
3. 氟唑菌酰胺剂型登记情况
目前全球含有氟唑菌酰胺的主要商品化制剂产品有Adexar(62.5g/L氟唑菌酰胺+62.5g/L氟环唑FS)、Merivon(251g/L氟唑菌酰胺+251g/L吡唑醚菌酯SC)、Priaxor(167g/L氟唑菌酰胺+334g/L吡唑醚菌酯SC)、Priaxo(250g/L氟唑菌酰胺+250g/L吡唑醚菌酯DS)、28.78%Systiva FS(氟唑菌酰胺FS 333g/L)、Orquesta Ultra(氟唑菌酰胺50g/L+吡唑醚菌酯81g/L +氟环唑50g/LEC)。
表
一是在主要谷物种植国家,氟唑菌酰胺的市场占有率差异不大,且5年来并未出现巨大增长,甚至欧盟区域的销售额由于同类产品竞争,还有所下降。
二是目前巴斯夫对于氟唑菌酰胺主要推广模式是通过与氟环唑、吡唑醚菌酯等成分的混配剂型进行销售,这大大延伸了氟环唑和吡唑醚菌酯的市场周期;同时在南美市场,基于既有吡唑醚菌酯+氟环唑制剂的更新换代,使氟唑菌酰胺实现了快速增长。因此,推广氟唑菌酰胺需要考虑与现有吡唑醚菌酯、氟环唑资源的协同。
三是在小宗作物以及其他经济作物,如油菜、蔬菜水果上,氟唑菌酰胺单剂的推广较为成功,也出现了较大的市场增长,这类细分作物板块值得企业重点关注
5. 氟唑菌酰胺市场推广与登记策略
根据氟唑菌酰胺全球登记数据保护与专利情况的分析,在各个主要市场,氟唑菌酰胺的登记投放节点如下:
在巴西的启动登记时间:巴斯夫于2013年获批首家登记,10年登记资料保护期,2023年后可提交登记。启动销售时间:提交时间+6年(约)。
在美国的启动登记时间:巴斯夫于2012年5月获得原药首家登记,建议2027年之后数据过期、资料补偿费用较低时,提交相同产品登记。启动销售时间:提交时间+1年。
在欧盟国家的启动登记时间:登记资料2022年12月到期,届时会启动再评审,评审时间3年,建议2026年之后申请相同产品原药登记。原药启动销售时间:提交时间+1年(主要依托欧盟持有氟唑菌酰胺制剂企业)。
在剂型选择上,应当参考目前主流市场的登记与产品推广现状进行考量。
在中国,42.4%吡唑醚菌酯·氟酰胺悬浮剂主要在果蔬上取得了登记,12%氟唑菌酰胺·氟环唑乳油在水稻、香蕉上进行登记,12%苯醚甲环唑·氟唑菌酰胺悬浮剂在果蔬上取得了登记。
在巴西,主要登记的剂型有Orkestra(吡唑33.3%+氟唑菌酰胺16.7%)SC;Ativum(吡唑81+氟环唑50+氟唑菌酰胺50)SC。
在美国,主要登记的剂型有Priaxor 500SC(吡唑+氟唑菌酰胺)。
在市场推广策略上,巴斯夫主要通过将氟唑菌酰胺与氟环唑、吡唑醚菌酯等复配以延缓抗性和扩大杀菌谱;同时,此类混配方案能够有效利用之前巴斯夫在大市场中吡唑醚菌酯的既有市场地位与优势,同时达到协同增长的目的。对于仿制企业来说,一方面可以通过积极投入原药登记,实现突破,并与下游制剂加工企业合作;另一方面,可以通过与现有市场中吡唑醚菌酯/氟环唑的核心企业接洽,借鉴巴斯夫的推广方案投放相应的制剂组合产品。
此外,在市场推广中,还需要把握氟唑菌酰胺的产品特点与优劣势。
优势
在于具有内吸传导活性、杀菌谱广(高等真菌)、应用作物和靶标比苯并烯氟菌唑等产品广,这有利于氟唑菌酰胺与既有活性成分混配,以及在经济作物细分市场上的推广。
劣势
在于目前抗性风险高,限制了氟唑菌酰胺在谷物上的增长势头;与其他类杀菌剂相比内吸活性不突出,因此全球基本以复配剂上市。这就意味着在产品开发中,企业不但需要特别关注与氟唑菌酰胺混配制剂的开发,还要注意对混配成分(如吡唑醚菌酯、氟环唑)市场登记资源和供应资源的获取与协同应用。
6. 氟唑菌酰胺工艺与产业链考量
氟唑菌酰胺以及其他一系列的SDHI类杀菌剂,均通用一个核心中间体3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸进行合成。根据目前相关杀菌剂产品的总量预估,此中间体的需求量每年约为4500吨。未来5年,随着SDHI杀菌剂专利逐个到期,仿制产品上市,此中间体的需求量将进一步上升。
目前巴斯夫为此中间体最主要的控制企业,除自产外还通过印度企业进行代工。国内企业中,联化科技、中化蓝天均开发了此中间体的合成工艺;尤其中化蓝天依托于其二氟乙酸和二氟乙酰乙酸乙酯的优势,在此中间体上优势较为突出。
开发氟唑菌酰胺的企业,需要特别关注3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的技术及供应情况。
另一个核心中间体为3',4',5'-三氟联苯基-2-胺。此中间体工艺要求较高,其核心工序可与联苯吡菌胺中间体通用,可作为整体项目进行开发研究。
三、 氟唑菌酰胺及SDHI杀菌剂未来市场趋势概览
1. 作物板块预测
目前氟唑菌酰胺销售集中于谷物板块,且混剂配方的组合成分为氟环唑与吡唑醚菌酯。由于2019年氟环唑销售总额4.09亿美元,吡唑醚菌酯销售总额12.95亿美元,而氟唑菌酰胺作为上述成分的重要补充成分,在氟环唑和吡唑醚菌酯的带动下,在谷物领域预计会有强劲表现。
此外,由于巴斯夫公司目前将谷物推广的重点品种定位氟唑菌酰胺,而将其啶酰菌胺产品的推广领域定位于油菜、蔬菜水果等板块以避免抗性的产生。由此,原有巴斯夫啶酰菌胺的谷物杀菌剂市场份额,将部分由氟唑菌酰胺替代,这也将提高氟唑菌酰胺的销售额。
在国内企业较为关心的水稻杀菌剂领域,目前全球主流杀菌剂依然为三唑类与甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂,而目前SDHI型杀菌剂表现最好的产品为噻呋酰胺。巴斯夫公司目前在水稻作物板块相对应的产品是氟环唑(三唑类)与肟醚菌胺(甲氧基丙烯酸酯类);在可以预见的未来,氟唑菌酰胺在水稻上获得大量推广的可能性不大。
在其他作物领域,由于目前巴斯夫的氟环唑与吡唑醚菌酯产品的既有产品线未出现较大的抗性问题,因而氟唑菌酰胺尚未成为巴斯夫推广的主力品种。但是根据2019年的市场报告,巴斯夫已经成功在北美的马铃薯作物,以及南美的大豆作物上推广氟唑菌酰胺(依然是与吡唑醚菌酯和氟环唑混配剂型),其中巴西销售额出现激增,作为难治病害的应对措施。由此推断,原有巴斯夫在吡唑醚菌酯和氟环唑上的强劲表现,在马铃薯和大豆作物上,也将带动氟唑菌酰胺的销售。
2. 竞争产品分析
首先,将本文中所列举的SDHI类杀菌剂列表见表5。
从上述比较中,我们可以发现,目前与氟唑菌酰胺竞争性较强的产品仅有两个:
一是啶酰菌胺,主要在巴斯夫杀菌剂产品线内部,与氟唑菌酰胺竞争其他经济作物板块的市场份额。
二是联苯吡菌胺,主要由于拜耳公司在谷物上的推广,与氟唑菌酰胺产生直接竞争。
但是,目前拜耳公司在谷物(联苯吡菌胺)、葡萄/蔬菜(氟吡菌酰胺)和种子处理(氟唑菌苯胺)上均有其特异化配套产品,而巴斯夫仅有啶酰菌胺和氟唑菌酰胺两个产品可以使用;未来,巴斯夫如果希望抢占其他作物板块的市场份额,预计依然会依赖于氟唑菌酰胺产品,这将进一步带动其销售情况